a cura del prof. Torresani
Clinica Dermatologica
Università degli studi di Parma
In collaborazione con la Signora Giulia Mainoli a cui va il mio grazie di cuore. Il suo disinteressato ed appassionato sforzo mi ha insegnato cosa era utile per i pazienti e quali erano, invece, delle sterili discussioni accademiche.
1. Fibromialgia: vecchi pregiudizi e nuove acquisizioni.
Fino a qualche anno, fra i medici, era diffusissima la convinzione che il paziente affetto da neuropatie, Fibromialgia in particolare, fosse, in realtà, un depresso. Tutti gli studi che abbiamo indicano esattamente il contrario: casomai è il dolore neuropatico a provocare depressione e non viceversa.
Questa non è una mia idea ma il risultato di studi pubblicati su riviste scientifiche di prima grandezza: La Tabella 1 illustra gli studi più importanti:
Tabella 1: depressione e dolore neuropatico
“Quando sono presenti ansia e depressione, queste sono, quasi sempre, il risultato e non la causa della fibromialgia.
I pazienti con fibromialgia non sono più depressi dei pazienti che soffrono di altre forme dolorose, come l’artrite reumatoide.
I livelli della sostanza P nel liquor sono quattro volte più elevati del normale….evidentemente il dolore non è immaginario!”
David Nye, Missouri University. A Physicians Guide to Fibromyalgia Syndrome, 1997.
“Le concentrazioni della sostanza P nel liquido cerebrospinale sono molto più elevate rispetto ai controlli, implicando un’origine periferica del dolore della Fibromialgia.”
Russell IJ et al. Arthritis Rheum. 1994;37:1593-601.
“A number of studies have established that FMS is neither a psychosomatic nor somatiform disorder and that when present, anxiety and depression are more likely to be the result than the cause of FMS.”
Goldenberg DL. Psychological symptoms and psychiatric diagnosis in patients with fibromyalgia. J Rheumatol 16(suppl 19): 127, 1989.
It has been suggested that the prevalence of depression may not be higher in patients with fibromyalgia than in patients with rheumatoid arthritis or in the population at large.
M.B. Yunus et al. Arthritis Rheum 34:15,1991.
" The common misconceptions that FMS is a psychosomatic or somatoform disorder, that it is untreatable, that it is a diagnosis of exclusion or a "wastebasket" diagnosis, and that most FMS patients are hypochondriacs or whiners are unfounded and insupportable."
(I comuni preconcetti che la fibromialgia è un disturbo psicosomatico o somatoforme, che non è curabile, che è una diagnosi di esclusione o un “cestino dei rifiuti” delle diagnosi e che la maggioranza dei pazienti fibromialgici sono degli ipocondriaci o dei “piagnoni” sono infondati e insopportabili!).
David A. Nye MD: A Physicians Guide to Fibromyalgia Syndrome, 1997.
Una ulteriore prova dell’origine organica, e non psicologica, della Fibromialgia è costituita dalla frequente familiarità. Viene, infatti, ammessa una trasmissione genetica “a penetranza variabile”.
Pellegrino MJ et al. Familial occurrence of primary fibromyalgia. Arch Phys Med Rehab 70:61, 1989.
La stesso dato (depressione come conseguenza e non causa della malattia è stato dimostrato, in particolare, anche per la vulvodinia (Tab. 2.)
Tabella 2. Depressione e vulvodinia.
“The level of psychiatric morbidity in 10 women with a diagnosis of vulvodynia was similar to that of 41 women with other vulval diagnoses.”
(Le pazienti affette da vulvodinia presentano lo stesso profilo psichiatrico delle pazienti affette da altre patologie vulvari.)
Jadresic D, Barton S, Neill S, Staughton R, Marwood R
Psychiatric morbidity in women attending a clinic for vulval problems--is there a higher rate in vulvodynia?
Int J STD AIDS. 1993 Jul-Aug;4(4):237-9.
…...However, the increased scores for depression in this case-control study were attributed to sexual disinterest and experience of chronic pain rather than to features of depressive disorder.
(In questo studio caso-controllo l’aumento dello “score” relativo a depressione è stato attribuito alle difficoltà sessuali e all’esperienza di dolore cronico e non alla presenza di una sindrome depressiva.)
Lotery HE, McClure N, Galask RP.
Vulvodynia. Lancet. 2004 Mar 27;363(9414):1058-60.
Nonostante ciò, i pregiudizi sono duri a morire e, ancor oggi, tale preconcetto, immotivato e sbagliato, è largamente presente nella classe medica.
Ciò è dovuto a vari fattori:
In primo luogo la malattia è caratterizzata da una sintomatologia dolorosa sproporzionata rispetto alla obiettività clinica (ciò che i medico può verificare). Il dolore neuropatico è un dolore invisibile: nessuno al mondo può sentire o valutare quello che avverte il paziente.
Esistono, infatti, due tipi di dolore (Tab. 3):
Tabella 3: Tipi di dolore
1. Il dolore nocicettivo: dolore legato ad un danno di un tessuto. Le fibre nervose dl tessuto danneggiato vengono stimolate e fanno avvertire dolore. Nel dolore nocicettivo si riesce sempre a “verificare” (direttamente con gli occhi o, indirettamente, con delle indagini) la causa.
2. Il dolore neuropatico: il tessuto non ha subito nessun danno e l’infiammazione riguarda le fibre nervose che portano il segnale di dolore senza alcun motivo. Il dolore è assolutamente reale anche se è chiaro che in questo tipo di dolore non è visibile assolutamente nulla.
In secondo luogo, l’equivoco depressione = dolore neuropatico, è legata al fatto che uno dei farmaci più efficaci è costituito dall’amitriptillina, molecola inizialmente (ed ancor oggi) utilizzata, ad alti dosaggi, come antidepressivo.
L’efficacia sul dolore dell’amitriptillina, fu dimostrata per primo da Woodford nel 1968 nei pazienti affetti da nevralgia post-erpetica (il cosiddetto fuoco di S. Antonio). Tuttavia Woodford stesso ha favorito l’equivoco dal momento che considerava i suoi pazienti dei depressi.
Il pregiudizio viene rafforzato anche dal fatto che un qualunque farmaco antidepressivo, migliorando il tono dell’umore, ha un effetto benefico su chiunque soffra di dolore cronico (dolore ai calli compreso).
Infine, sappiamo oggi che alcuni farmaci antidepressivi (ma non tutti indiscriminatamente), oltre ad agire sul tono dell’umore, hanno un effetto farmacologico diretto su alcune strutture specifiche delle vie di conduzione del dolore per cui sono efficaci nel rallentare la conduzione dell’impulso dolorifico. Tale azione è del tutto indipendente dall’effetto antidepressivo e si manifesta in tutti, anche nelle persone non depresse.
Negli ultimi anni, faticosamente, la verità stava facendosi strada: la Fibromialgia NON è provocata da una depressione. Senonchè, tra la fine degli anni ’90 e i primi anni del 2000, sono state scoperte la “facilitazione e la neuroplasticità centrali”: in pratica se da un’area del corpo arrivano al cervello molti stimoli dolorosi, quest’ ultimo si “sensibilizza” e, cioè si adatta alla ricezione del dolore (trasportato da fibre amieliniche di tipo C) e “facilita” e cioè, recluta anche altre fibre per il trasporto del dolore (fibre Aβ). Ciò, ovviamente, si traduce in un ulteriore aumento degli stimoli dolorosi.
Si è trattato di scoperte importanti che aggiungevano un’altra tessera al complicatissimo “puzzle” del dolore neuropatico. La natura cerca di rimediare alla presenza di fibre difettose (fibre C infiammate) utilizzandone altre ma il risultato è un vero disastro con un aumento del dolore.
Questo meccanismo spiega solo il motivo per cui, nel paziente fibromialgico, a causa delle modificazioni centrali, il dolore “mantiene se stesso”.
Purtroppo, da parte di alcuni Reumatologi, ciò è stato male interpretato e, tali scoperte, hanno offerto il pretesto agli eredi delle teorie che vedevano una causa “centrale” della Fibromialgia (depressione/cervello) per tornare sulle posizioni precedenti (sbagliate e superate nei fatti) per cui hanno dedotto che il cervello del paziente fibromialgico in realtà “sente un dolore che non c’è” o “ha una abbassata soglia del dolore”.
Queste affermazioni NON SONO DEI DATI SCIENTIFICI ma solo una personalissima interpretazione di tali dati e non sono assolutamente ammissibili.
La dimostrata neuro plasticità centrale non autorizza affatto ad affermare che, per tale motivo, il paziente fibromialgico ha una bassa soglia del dolore.
1. Se le cose stessero così il paziente dovrebbe sentire dolore ovunque e questo non succede affatto.
C’è da chiedersi se questi esimi colleghi visitino realmente il paziente o si limitino a guardarlo negli occhi…. Se lo visitassero veramente scoprirebbero, infatti, che accanto ad aree dolorose il paziente presenta aree in cui non avverte assolutamente nulla. Come si spiega questo fenomeno ?
In realtà, questo fenomeno si spiega perfettamente col fatto che il dolore è periferico ed esistono aree di neuropatia cutanea alternate a zone sane.
2. Accanto alla neuroplasticità centrale, esiste anche una neuro plasticità periferica: nelle aree neuropatiche vi è un forte aumento della innervazione con la “germogliazione” (sprouting) di fibre nervose arboriformi neoformate. (vedi Tab. 6 a proposito delle fibre nervose nella vulvodinia). Tale notevole incremento delle fibre nervose viene attribuito all’azione del Nerve Growth Factor (NGF, il fattore di crescita delle fibre nervose, la cui scoperta ha valso il Premio Nobel alla Professoressa Levi-Montalcini). Ciò si basa sulla scoperta che i livelli “liquorali” (il “liquor” è il liquido che circonda il midollo spinale) tissutali e plasmatici di NGF sono molto più elevati che nel normale.
Guarda caso, ciò è stato dimostrato sia nelle pazienti affette da vulvodinia che, più in generale, nei pazienti affetti da Fibromialgia.
Anche in questo caso, è come se la natura cercasse di sopperire alla presenza di fibre difettose costruendone di nuove, ma, in questo modo, fa autorete e, come risultato, si ha un ulteriore aumento del dolore. E stiamo parlando di dolore “reale” che proviene dalle fibre nervose della cute, non di dolore “percepito” dal cervello.
Al giorno d’oggi tutte le teorie più accreditate e autorevoli propongono che nelle neuropatie periferiche vi sia un aumento del dolore periferico il quale viene mantenuto grazie ad errori centrali nella processazione del dolore.
Ma perché avviene tutto questo ?
L’ipotesi più accreditata ammette che le piccole fibre nervose (che terminano libere alla superficie della cute e delle mucose) si infiammino spesso e con molta facilità in tutti i soggetti a causa di fatti infiammatori (una vulvo-vaginite da candida, un trauma “da bicicletta” o la cicatrice dell’imene nel caso della vestibolodinia, una caduta nel caso di allodinia ai glutei, una scottatura solare nel caso di allodinia al decolleté, lievi traumi cronici da peso nel caso di allodinia alle spalle, ecc., ecc.). Nella maggior parte delle persone, tuttavia, vengono messi in atto dei meccanismi (cellule e sostanze chimiche) in grado di “spegnere” l’infiammazione.
In alcuni soggetti, geneticamente predisposti, questo avviene con difficoltà o non avviene per niente. A causa di una maggiore concentrazione, in questi soggetti, nello spessore della cute, di sostanze pro-infiammatorie (che favoriscono l’infiammazione) e di una scarsità di sostanze anti-infiammatorie (tutti dati dimostrati: non inserisco i dati bibliografici solo per questioni di brevità) si crea una specie di circolo vizioso per cui l’infiammazione si auto-mantiene. Il, successivo, intervento del cervello, che tentando di rimediare alla presenza di fibre difettose (fibre C infiammate) ne utilizza anche altre fa il resto, per cui il dolore si mantiene a tempo indefinito.
La Tab. 4 illustra i difetti genetici riscontrati nelle pazienti affette da vulvodinia. Nel corso del tempo gli identici difetti stanno emergendo anche per chi soffre di Fibromialgia (ma guarda il caso, chi l’avrebbe mai detto ?)
Tabella 4. Modificazioni tissutali (su base genetica) presenti nella vulvodinia
a) citochine infiammatorie
Nelle donne con Vulvodinia/vestibolodinia è stato riscontrata la presenza di geni alterati che producono in modo anomalo alcune citochine:
Defective regulation of the proinflammatory immune response in women with vulvar estibulitis syndrome,
Gerber, S., Bongiovanni, A.M., Ledger, W.J. and Witkin, S.S., Am J Obstet Gynecol, 186 (2002) 696-700.
In particolare:
- Aumentata produzione di Interleukina 1ra (IL-1ra): questo significa una ridotta capacità di porre fine all’infiammazione.
Jeremias, J., Ledger, W.J. and Witkin, S.S., Interleukin-1 receptor antagonist gene polymorphism in women with vulvar vestibulitis, Am J Obstet Gynecol, 182 (2000) 283-5.
- Inefficace produzione di Interleukina 1 beta (IL-1beta): questo significa una aumentata facilità di inizio della risposta infiammatoria.
Gerber, S., Bongiovanni, A.M., Ledger, W.J. and Witkin, S.S., Interleukin-1beta polymorphism in women with vulvar vestibulitis syndrome, Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 107 (2003) 74-7.
(b) espressione VR1
Elevata espressione dei recettori vannilloidi VR1.
Significa, semplicemente, come accennato più sopra, un aumento delle fibre e dei recettori nervosi (denominati vanilloidi).
Increased vanilloid receptor VR1 innervation in vulvodynia.
Tympanidis, P., Casula, M.A., Yiangou, Y., Terenghi, G., Dowd, P. and Anand, P. Eur J Pain, 8 (2004) 129-33.
(c) NGF o Nerve Grouth Factor: fattore di crescita delle cellule nervose (vedi più sopra)
(d) Aumentata degranulazione dei mastociti
I mastociti sono cellule intimamente legate alle fibre nervose. Una fibra nervosa infiammata, attraverso il rilascio di Sostanza P (P da Pain: dolore), attiva i mastociti e li induce a liberare sostanze chimiche presenti al loro interno ad effetto fortemente infiammatorio (sono le cellule responsabili dell’orticaria, della rinite allergica, dell’asma, ecc..).
Giusto per semplificare: Chi soffre di neuropatie periferiche si sarà accorto che certe aree della cute diventano rosse con estrema facilità (dopo una doccia calda, per effetto di qualcosa che stringe, dopo una grattata, spontaneamente, ecc). Ebbene: questo è legato a fibre nervose infiammate che fanno degranulare i mastociti con liberazione di istamina e di molte altre sostanze che fanno arrossare la cute.
La Figura seguente schematizza il rapporto nervo-mastocita.
Attivazione e degranulazione del mastocita da parte della fibra nervosa infiammata attivi il mastocita.
Da: Ito A. et Al. J Pharmacol Sci 102:1–5, 2006.
Altre alterazioni genetiche riscontrate:
(e) Polimorfismo MBL, MCR1r
Alcuni geni sono presenti, nella nostra specie, in una serie di varianti (polimorfismo genico) alcune varianti funzionano di più, altre meno.
In particolare:
Insufficiente produzione di MBL: (Mannose Binding Lectine) (Lectina legante il mannosio).
Chi, a causa di un gene variante poco efficiente, produce una insufficiente quantità di MBL ha una ridotta capacità di combattere la colonizzazione/infezione da Candida.
Altered distribution of mannose-bindingnlectin alleles at exon I codon 54 in women with vulvar vestibulitis sindrome.
Babula, O., Danielsson, I., Sjoberg, I., Ledger, W.J. and Witkin, S.S., Am J Obstet Gynecol, 191 (2004)762-6.
Insufficiente produzione di MCR1r (Recettore 1 per la melanocortina).
Anche in questo caso una ridotta produzione, sempre su base genetica, sia di MCR1r (Recettore 1 per la melanocortina) e di IL-1ra (antagonista per il recettore della Interleukina 2) ha un rischio 8 volte più elevato di sviluppare vulvodinia.
Impact of genetic variation in interleukin-1 receptor antagonist and melanocortin-1 receptor genes on vulvar vestibulitis syndrome, Foster, D.C., Sazenski, T.M. and Stodgell, C.J., J Reprod Med, 49 (2004) 503-9.
Gli stessi difetti genetici stano emergendo anche per tutte le altre neuropatie periferiche (Fibromialgia inclusa).
Alla luce dei difetti esposti nella tabella precedente, la Tabella 5. schematizza l’ipotesi ad oggi più accreditata sullo sviluppo e mantenimento della vulvodinia.
Lo stesso meccanismo è ritenuto valido anche per tutte le altre neuropatie periferiche (Fibromialgia compresa).
Tabella 5. Eziopatogenesi della vulvodinia (Modificato da N.V.A. (National Vulvodynia Association, U.S.A)
2. Dolore neuropatico: quale terapia
Il dolore neuropatico è una polineuropatia periferica delle piccole fibre ad interessamento cutaneo diffuso che può colpire qualunque superficie cutanea. Ciò vale per la cosiddetta Fibromialgia: neuropatia periferica in cui il dolore è molto diffuso (ma esistono sempre delle aree indenni). Finalmente è stato abbondantemente dimostrato (anche se alcuni, tra cui il sottoscritto, lo sostenevano almeno da 15 anni) che la Fibromialgia, anche se è caratterizzata da forti dolori muscolari, in realtà NON è una malattia della muscolatura ma una neuropatia cutanea(Tab. 6
Tabella 6. La Fibromialgia è una neuropatia
Is Fibromyalgia a Neuropathic Pain Syndrome?
Rowbotham M.C. J Rheumatol;32 Suppl 75:38-40, 2005
Fibromyalgia Is a Neuropathic Pain Syndrome.
Martinez-Lavin M. J Rheumatol. 33:827-8, 2006
Fibromyalgia:The Nerve of That Disease
JON D. LEVINE and DAVID B. REICHLING. J Rheumatol 2005;32 Suppl 75:29-37)
A conferma di questo stiamo assistendo ad una bel passo indietro (molto coraggioso ed apprezzabile) da parte di molti Reumatologi (Tab. 7).
Tabella 7. La Fibromialgia non è una malattia reumatologica
CWP and FM are outside the domain of rheumatology, and … FM should not be considered as a rheumatologic condition…
Endresen G. K. M. Fibromyalgia: a rheumatologic diagnosis? Rheumatology Int. 27: 999-1004, 2007.
“Biopsy of the tender points shows no pathologic changes, and numerous studies have not shown any abnormalities in the musculoskeletal tissues that are painful.
…….Therefore, in the future, with new insights and therapies on the horizon, we will no longer need to refer our fibromyalgia patients to the rheumatologist.”
George T. Griffing. Fibromyalgia Is Not a Rheumatologic Disease Anymore. Medscape J Med. 2008; 10(2): 47.
Il dolore muscolare è solo una conseguenza, ma la malattia colpisce la cute.
Non a caso:
- La muscolatura non è infiammata (per questo gli anti-infiammatori hanno scarso o nullo effetto) ma solo contratta (per questo sono efficaci i miorilassanti).
Secondo l’ultima teoria il dolore muscolare sarebbe legato ad ischemia: in questi casi sarebbero coinvolte prevalentemente fibre autonomiche (del sistema nervoso autonomo), in particolare di tipo ortosimpatico. Tali fibre regolano anche il tono dei vasi cutanei e muscolari. Il loro malfunzionamento provocherebbe una vasocostrizione delle arteriole muscolari: da qui il dolore. Gli stessi Autori propongono (quali sintomatici) dei vasodilatatori: in realtà tali farmaci sono efficaci sul dolore ma, purtroppo, provocano moltissimi effetti collaterali per cui non sono proponibili (Tab.8)
Tabella 8. Il dolore muscolare dovuto ad ischemia.
“The pain of fibromyalgia is described in terms suggestive of the pain in muscles following extreme exertion and anaerobic metabolism. Taken together, these characteristics suggest that the pain could be induced by vasomotor dysregulation, and vasoconstriction in muscle, leading to low-level ischemia and its metabolic sequelae. Vasodilatory influences, including physical activity, relieve the pain of FMS by increasing muscle perfusion. There are some preliminary data consistent with this hypothesis, and nothing known about FMS that refutes it. The hypothesis that the downstream cause of FMS symptoms is muscle hypoperfusion due to regional vasomotor dysregulation has clear implications for treatment; is testable with current technology; and should be investigated.
Katz DL, Greene L, Ali A, Faridi Z. The pain of fibromyalgia syndrome is due to muscle hypoperfusion induced by regional vasomotor dysregulation. Med Hypotheses. 2007;69(3):517-25. Epub 2007 Mar 21.
- Le terapie dirette sulla muscolatura non portano a nessun risultato (da ciò l’errata convinzione che si tratti di malattie inguaribili);
- Curando la neuropatia cutanea i dolori muscolari guariscono spontaneamente.
Oltre alla Fibromialgia esistono anche altre forme di dolore cronico diffuso: le cosiddette CWP (Chronic Widespread Pain) che differiscono dalla Fibromialgia solo per l’assenza dei criteri diagnostici ACR 1990: presenza di almeno 11 “tender points”. Anche se i “tender points sono solo 7 o 4 si tratta della stessa patologia, semplicemente meno diffusa.
In questi ultimi anni è stato dimostrato che si tratta dello stesso gruppo di malattie che rappresentano semplicemente uno spettro di condizioni cliniche che possono andare da forme localizzate (con poche aree cutanee neuropatiche, ad es. Vulvodinia) a forme più diffuse (CWP) a forme estremamente diffuse (Fibromialgia). (Tab. 9)
Tabella 9. Le neuropatie come spettro di situazioni
More pain, more tender points: is fibromyalgia just one end of a continuous spectrum?
Croft P et al. Ann Rheum Dis. 55:482-5, 1996.
Factors That Affect the Number of Tender Points in Fibromyalgia and Chronic Widespread Pain Patients Who Did not Meet the ACR 1990 Criteria for Fibromyalgia: Are Tender Points a Reflection of Neuropathic Pain?
Ömer Nuri̇ Pamuk, Yusuf Yeþi̇l and Necati̇ Çakir. Seminars in Arthritis and Rheumatism. Volume 36, Issue 2 , October 2006, Pages 130-134
Lo stesso principio vale anche per le forme (a volte solo apparentemente) localizzate in cui l’attenzione del paziente è fortemente concentrata su alcuni disturbi particolarmente invalidanti (come la Vulvodinia o la cosiddetta Cistite interstiziale).
In realtà, anche in questi pazienti con forme “localizzate” spesso è presente dolore alle spalle (che il paziente stesso attribuisce alla “cervicale”), cefalea muscolo-tensiva (quasi sempre attribuito a stress) dolore all’addome (attribuito al colon irritabile), acrocianosi (mani e piedi sempre gelati), pesantezza alle gambe (sarà la circolazione…), dolore al seno (erroneamente considerato “normale” prima del ciclo: una delle caratteristiche delle neuropatie periferiche è proprio quella di peggiorare poco prima del ciclo (raramente subito dopo) per questioni di assetto ormonale.
E’ stato dimostrato nel topo che gli ormoni femminili (estrogeni in particolare) favoriscono l’insorgenza delle neuropatie proprio per questioni ormonali (Tab. 10). Questa è la spiegazione del fatto che il dolore neuropatico colpisce molto più le femmine rispetto ai maschi.
Non solo, il peggioramento delle neuropatie prima del ciclo spiega anche la cosiddetta “sindrome premestruale” che in realtà non esiste: si tratta, semplicemente, di un peggioramento delle neuropatie con sviluppo di dolore anche in donne che, durante il resto del ciclo, sono (quasi) asintomatiche.
Tabella 10. Neuropatie e ormoni femminili
The organizational and activational effects of sex hormones on tactile and thermal hypersensitivity following lumbar nerve root injury in male and female rats
Michael L. LaCroix-Fralisha, c, Vivianne L. Tawfika, c and Joyce A. DeLeo
Pain Volume 114, Issues 1-2 , March 2005, Pages 71-80
Considerable evidence exists for sex differences in human pain sensitivity. Women typically report a higher incidence of various painful conditions and report that the conditions are more painful when compared to men. In the present study, we sought to determine whether sex differences in pain sensitivity are observed using a lumbar radiculopathy model of low back pain in the rat and whether removal or alteration of gonadal hormones at specific timepoints can modulate these sex differences. Pubertal and adult male and female Sprague–Dawley rats were castrated 2 or 6 weeks prior to L5 nerve root injury to determine the activational hormonal effects. In a separate study, neonatal male and female Sprague–Dawley rats were either castrated or injected with testosterone, respectively, on postnatal day one to determine the organizational effects of gonadal hormones on L5 nerve root injury-induced behavioral hypersensitivity. Our results demonstrate that there was a statistically significant sex difference in the magnitude of mechanical allodynia and thermal hyperalgesia following experimentally induced radiculopathy in the rat: females demonstrated decreased thresholds to tactile and thermal stimuli as compared to males. Furthermore, the enhanced female hypersensitivity was reversed in pubertal and adult animals ovariectomized 6 weeks, but not 2 weeks prior to L5 nerve root injury. Our results demonstrate that the activational effects of gonadal hormones mediate the enhanced female tactile and thermal hypersensitivity following L5 nerve root injury. These results suggest that manipulation of gonadal hormones may be a potential source for novel therapies for chronic pain in women.
Altro lavoro di cui non allego il riassunto solo per questioni di brevità:
Estrogen regulates vaginal sensory and autonomic nerve density in the rat.
Ting AY, Blacklock AD, Smith PG. Biol Reprod. 2004 Oct;71(4):1397-404
Tornando alla terapia:
Se abbiamo a che fare con una patologia diffusa ad aree, più o meno ampie, di cute, la conseguenza più ovvia è che il paziente va curato dalla testa ai piedi, e non solo in una zona che a lui da particolarmente fastidio.
So perfettamente che a una donna che sente un bruciore continuo ai genitali interessa poco un dolore alle spalle: ma se ci concentriamo solo sulla vulva e non curiamo TUTTE le neuropatie una recidiva non è solo molto probabile: è una certezza.
Mettiamoci bene in testa che la vulvodinia NON E’ una malattia specifica dei genitali ma una neuropatia cutanea che può localizzarsi ovunque, genitali compresi. (Tab. 11)
Tabella 11. La Vulvodinia è una neuropatia
“Vi è una aumentata innervazione del vestibolo vulvare in pazienti con vulvodinia.”
Tympanidis P et al. Br J Dermatol. 2003;148:1021-7.
“Vi è una proliferazione delle fibre nervose vestibolari nella sindrome della vestibolite vulvare.”
Weström L. et al. Obstetrics & Gynecology 1998; 91: 572-6.
“Abbiamo osservato un aumentato numero di nervi terminali liberi intraepiteliali in donne con sindrome della Vestibolite vulvare”
Increased Intraepithelial Innervation in Women with Vulvar Vestibulitis Syndrome. Bohm-Starke N. et al. Gynecol Obstet Invest 1998;46:256-260
“ I nostri dati confermano che i nervi terminali liberi nello spessore dell’epitelio sono nocicettori.”
Neurochemical Characterization of the Vestibular Nerves in Women with Vulvar Vestibulitis Syndrome. Bohm-Starke N. et al. Gynecol Obstet Invest 1999;48:270-275
L’iper-innervazione e la attivazione delle mast cellule costituiscono dei precisi criteri diagnostici isto-patologici per la vestibolite vulvare.
Bornstein J. et al. Gynecol Obstet Invest. 2004;58(3):171-8. Epub 2004 Jul 09.
Si tratta, semplicemente, della localizzazione vulvare di una delle, poche o tante, neuropatie delle piccole fibre nervose cutanee di cui la paziente soffre.
E’ evidente che cercare di curare solo il vestibolo vulvare (elettrostimolazioni, massaggi, infiltrazioni o altre terapie locali) è un non-senso.
Solo a titolo di esempio che senso ha curare una “febbre” solo al naso o ad un orecchio quando si sa bene che la febbre colpisce tutto il corpo ?
Nella vulvodinia è la stessa cosa.
In questi ultimi 16 anni ne ho visti di tutti i colori: pazienti con vestibolodinia con aree di neuropatia estese anche al pube, alle grandi labbra, al perineo o alla superficie interna dei glutei: e il ginecologo (tutto concentrato esclusivamente sulla vulva) non se ne era nemmeno accorto.
La stessa cosa vale per la cosiddetta “Cistite interstiziale”: non mi voglio ripetere ma le pazienti affette da Cistite Interstiziale presentano SEMPRE altre neuropatie.
Sul fatto che la C.I. sia una neuropatia, gli Urologi stanno ancora discutendo, non tutti sono d’accordo e non abbiamo ancora delle prove definitive.
Tuttavia, il fatto che coesistano sempre neuropatie periferiche non può essere una semplice coincidenza. Aggiungo che nelle pazienti con diagnosi (vera o presunta) di C.I., trattando le neuropatie coesistenti si assiste alla guarigione anche della C.I.
Non mi si venga a dire che è un caso…..
Infine, abbiamo prove, se non definitive, quantomeno piuttosto convincenti, sul fatto che anche la Cistite Interstiziale sia una neuropatia periferica (Tab. 12).
Tabella 12: La Cistite Interstiziale come neuropatia
Systemic aspects of interstitial cystitis, immunology and linkage with autoimmune disorders.
van de Merwe JP, Yamada T, Sakamoto Y.
Int J Urol. 2003 Oct;10 Suppl:S35-8.
It is recognized that interstitial cystitis (IC) is often associated with a number of diseases such as allergies, irritable bowel syndrome, fibromyalgia, inflammatory bowel disease (Crohn's disease and ulcerative colitis), systemic lupus erythematosus, and Sjogren's syndrome.
The relationship between fibromyalgia and interstitial cystitis
Interstitial cystitis (IC) is a relatively uncommon and enigmatic disorder characterized by pain in the bladder and pelvic region, typically accompanied by urinary urgency and frequency. Fibromyalgia is a more common disorder, with the prominent symptoms being diffuse musculoskeletal pain and fatigue, and it has been well established that there is substantial clinical overlap between fibromyalgia and chronic fatigue syndrome (CFS). Although genitourinary and musculoskeletal symptoms predominate in IC and fibromyalgia respectively, both disorders share a number of features, including similar demographics, “allied conditions” (e.g. irritable bowel syndrome, headaches, etc.), natural history, aggravating factors, and efficacious therapy.
We hypothesized that there was substantial clinical overlap between fibromyalgia and IC, and examined cohorts of individuals with these two disorders in parallel, to compare the spectrum of symptomatology. Sixty fibromyalgia patients, 30 IC patients, and 30 age-matched healthy controls were questioned regarding current symptomatology. A dolorimeter examination was also performed in the three groups to assess peripheral nociception.
We found that the frequency of current symptoms was very similar for the fibromyalgia and IC groups. Both the fibromyalgia and IC patients displayed increased pain sensitivity when compared to healthy individuals, at both tender and control points. These data suggest that IC and fibromyalgia have significant overlap in symptomatology, and that IC patients display diffusely increased peripheral nociception, as is seen in fibromyalgia. Although central mechanisms have been suspected to contribute to the pathogenesis of fibromyalgia for some time, we speculate that these same types of mechanisms may be operative in IC, which has traditionally been felt to be a bladder disorder.
Daniel J. Clauw, Maria Schmidt, David Radulovic, Andrea Singer, Paul Katz* and John Bresette‡
Can J Urol. 2007 Aug;14(4):3599-607.
Neural upregulation in interstitial cystitis.
………….. several pathophysiologic mechanisms, including epithelial dysfunction, mast cell activation, and neurogenic inflammation, have been proposed.
These and other findings suggest that neural upregulation occurs both peripherally and centrally in subjects with chronic cystitis. It is unclear whether neural mechanisms and inflammation are the cause of IC or the result of other initiating events. Neural upregulation is known to play a role in the chronicity of pain, urgency, and frequency and represents an exciting area of research that may lead to additional treatments and a better understanding of IC.
Nazif O, Teichman JM, Gebhart GF
Urology. 2007 Apr;69(4 Suppl):24-33
Nella mia esperienza, nelle pazienti con diagnosi di C.I. ho potuto riscontrare che, in molti casi, è presente una neuropatia del meato uretrale (e quindi siamo nel campo della vestibolodinia) il cui sfioramento provoca nella paziente un bruciore intensissimo che si irradia in vescica.
In altri casi è presente un’area di neuropatia cutanea al pube (più raramente alla superficie interna dei glutei)(e siamo sempre nel campo delle neuropatie periferiche). Come sempre, dove la cute è neuropatica il muscolo sottostante è contratto: da qui l’ipertono del muscolo detrusore e i sintomi urinari. Non a caso, le stesse terapie in grado di curare (e non ho scritto migliorare: ho scritto proprio curare) le neuropatie periferiche e la Fibromialgia sono in grado di curare anche la C.I.
Ovviamente lo stesso vale anche per le neuropatie che colpiscono le altre mucose: la bocca (glossodinia), l’ano (anodinia), il pene (penodinia), i capezzoli (localizzazione ancora non “battezzata” dalla nosografia medica), il naso (ho visto finora solo un caso localizzato alla mucosa nasale: scambiato per rinite allergica…. ma non rispondeva per niente agli anti-istaminici…)
A questo punto è abbastanza chiaro che l’unica terapia possibile è una terapia farmacologica per via generale che vada a togliere tutte le neuropatie superficiali (anche quelle che interessano meno il paziente).
Tale terapia è l’unica terapia che può consentire, non solo la guarigione dei sintomi più importanti per il paziente, ma anche dei sintomi, apparentemente, secondari, che, se tralasciati, sono in grado di riscatenare, a breve, una recidiva anche nelle sedi che al paziente interessano di più (i genitali).
3. Farmaci efficaci: tra scetticismo e incomprensioni
Il farmaco utilizzato da più tempo per la terapia delle neuropatie è indubbiamente rappresentato dall’amitriptillina (Laroxyl).
In realtà. ormai da parecchi anni, sappiamo che il Laroxyl ha effetti diversi a seconda del dosaggio.
Ciò non dovrebbe stupire dal momento che anche altri farmaci hanno questa caratteristica. Ad es. l’aspirina, ad alta dose agisce come antinfiammatorio, mentre a basso dosaggio ha un effetto anti-aggregante piastrinico (e viene utilizzata in chi ha fatto un infarto e in tutti i casi in cui occorra rendere il sangue meno facilmente coagulabile).
Il Laroxyl ad alta dose (dai 50 ai 150 mg) agisce come antidepressivo triciclico e agisce sull’umore. Viceversa, a basso dosaggio (a partire da 1 mg, equivalente a mezza goccia del preparato commerciale) agisce direttamente sui canali del Sodio della piccole fibre nervose (Tab. 13) rallentando e, infine, bloccando la trasmissione dell’impulso nervoso. In questo effetto il Laroxyl è, addirittura, più efficace della Bupivacaina, un anestetico locale tra i più usati in quanto molto potente.
Tabella 13: meccanismo d’azione dell’amitriptillina (Laroxyl).
Amitriptyline versus bupivacaine in rat sciatic nerve blockade.
Gerner P, Mujtaba M, Sinnott CJ, Wang GK. Anesthesiology 94:661-7, 2001.
“The authors therefore investigated the local anesthetic properties of amitriptyline in rats and in vitro. CONCLUSION: Amitriptyline is a more potent blocker of neuronal Na+ channels than bupivacaine in vivo and in vitro. These findings suggest that amitriptyline could extend its clinical usefulness for peripheral nerve blockade.”
Amitriptyline suppresses neuroinflammation and up-regulates glutamate transporters in morphine-tolerant rats
Yueh-Hua Tai,Yu-Hsueh Wang,Jhi-Joung Wang, Pao-Luh Tao, Che-Se Tung, Chih-Shung Wong. Pain 124: 77 – 86, 2006
“The TCA amitriptyline has potent sodium channel blocking activity and a more potent local anesthetic effect than bupivacaine (Pancrazio et al.,1998;Gerner et al.,2001;Khan et al.,2002;Sudoh et al.,2003;Estebe et al.,2004).TCAs produce analgesia by various mechanisms involving N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors,biogenic amines,opioids,inflammatory mediators,and substance P (Sawynok et al.,1999,2001;Sudoh et al.,2003).Intrathecal (i.t.)amitriptyline injection provides spinal anesthesia in rats and sheep (Gerner et al.,2003;Chen et al.,2004).
Esemplare, a questo proposito, la Home Page sulla vulvodynia della “Vulval Pain Society”, l’associazione pubblica inglese, nata proprio per dare un supporto sia scientifico che psicologico alle donne affette da questo problema (Tab. 14).
Tabella 14. Home page della Vulvar Pain Society
http://www.vulvalpainsociety.org/
Vulvodynia
How is it treated?
Pain that originates from nerve fibres, is best treated with drugs that alter the way that the nerve fibres send their impulses to the spinal cord and give the sensation of pain. The most experience to date in treating vulvodynia has been with the tri-cyclic antidepressants. These can be prescribed by your doctor in doses lower than is used to treat depression. The drugs are used because is alters the way the nerve fibres transmit the sensation of pain, not because the doctor thinks it's all in your mind!
Treatments available from your doctor
Tricyclic antidepressant tablets mentioned above is a standard treatment. The treatment is in tablet form, starting at a low dose and then increasing every few days until the pain subsides. The response to treatment is not overnight and may take several weeks. It is often necessary to continue with treatment for three to six months. Examples of tablets include amitryptyline, nortryptyline and dothiepin.
……………………..…Remember that treatment is only for a limited time and not forever!
Proprio i canali del sodio sono responsabili della conduzione dell’impulso lungo una fibra nervosa. Quando una fibra nervosa “si infiamma” succede che i canali del sodio vengono moltiplicati a dismisura.
Il Laroxyl va proprio a bloccare i canali del sodio “in eccesso” e, quindi, ha sulla fibra nervosa esattamente un’attività anti-infiammatoria con l’effetto di rallentare, fino a bloccare, la trasmissione dell’impulso doloroso. Una volta bloccata la flogosi (infiammazione) nervosa il tessuto ritorna alle condizioni di normalità (dal momento che l’infiammazione non viene più mantenuta dai neuropeptidi rilasciati dalla fibra “infiammata” (la Sostanza P, che attiva i mastociti, in primo luogo)…
Anche pochi altri farmaci, che ad alte dosi possiedono un effetto antidepressivo, possiedono, a dosaggio diverso tale meccanismo d’azione sul dolore neuropatico (Tab. 15).
Tabella 15. Effetto sui canali del sodio di alcuni antidepressivi
Sodium Channel Blockade May Contribute to the Analgesic Efficacy of Antidepressants
Ivy E. Dick, Richard M. Brochu, Yamini Purohit, Gregory J. Kaczorowski, William J. Martin, and Birgit T. Priest. J Pain. 2007 Apr;8(4):315-24. Epub 2006 Dec 15.
Sodium channel blockers such as lidocaine, lamotrigine, and carbamazepine can be effective in the treatment of neuropathic pain. Though not approved for neuropathic pain indications, tricyclic antidepressants are often considered first-line treatment for conditions such as post-herpetic neuralgia and diabetic neuropathy. Several tricyclic antidepressants have been shown to block peripheral nerve sodium channels, which may contribute to their antihyperalgesic efficacy. In this study....... These results suggest that block of peripheral nerve sodium channels may contribute to the antihyperalgesic efficacy of certain antidepressants.
The Role of Sodium Channels in Chronic Inflammatory and Neuropathic Pain
Ron Amir, Charles E. Argoff, Gary J. Bennett, Theodore R. Cummins, Marcel E. Durieux, Peter Gerner, Michael S. Gold, Frank Porreca, and Gary R. Strichartz
The Journal of Pain, Vol 7, No 5 (May), Supplement 3,: pp S1-S29, 2006
Clinical and experimental data indicate that changes in the expression of voltage-gated sodium channels play a key role in the pathogenesis of neuropathic pain and that drugs that block these channels are potentially therapeutic. Clinical and experimental data also suggest that changes in voltage-gated sodium channels may play a role in inflammatory pain, and here too sodium-channel blockers may have therapeutic potential. The sodium-channel blockers of interest include local anesthetics, used at doses far below those that block nerve impulse propagation, and tricyclic antidepressants, whose analgesic effects may at least partly be due to blockade of sodium channels.
Drugs that block these channels may have therapeutic efficacy with doses that are far below those that impair nerve impulse propagation or cardiovascular function.
The role of sodium channels in neuropathic pain
Marc Rogers, Lam Tang, David J. Madge, Edward B. Stevens. Seminars in Cell & Developmental Biology 17 (2006) 571–581
Here we describe our current understanding of the roles of sodium channels in pain and nociceptive information processing, with a particular emphasis on neuropathic pain and drugs useful for the treatment of neuropathic pain that act through mechanisms involving block of sodium channels. One of the future challenges in the development of novel sodium channel blockers is to design and synthesise isoform-selective channel inhibitors. This should provide substantial benefits over existing pain treatments.
La stessa cosa vale, ovviamente, anche per la cosiddetta “Cistite interstiziale (Tab.16)
Tabella 16. Effetti del Laroxyl sulla Cistite Interstiziale
Long-term results of amitriptyline treatment for interstitial cystitis.
van Ophoven A, Hertle L. J Urol. 2005 Nov;174(5):1837-40
We performed a prospective, open label study to examine the safety and efficacy of the long-term administration of the tricyclic antidepressant amitriptyline in patients with interstitial cystitis (IC). CONCLUSIONS: Long-term administration of amitriptyline is a feasible, safe and effective treatment for IC, provided that the drug is used judiciously to minimize adverse effects. The therapeutic response to amitriptyline was uniformly observed in patients fulfilling NIDDK criteria and in those with the pure clinical diagnosis of IC.
Oltre ai farmaci “apparentemente” antidepressivi (ma utilizzati per tutt’altro motivo), nella terapia delle neuropatie sono molto efficaci farmaci antiepilettici.
Anche in questo caso il motivo è semplice: il sistema nervoso, sia centrale (il cervello) che periferico (le fibre e le terminazioni nervose), è costituito sempre dalle stesse cellule, sia pure con funzioni ed attività molto differenziate.
E’ fin troppo ovvio, quindi, che farmaci che possiedono una attività anti-infiammatoria sul sistema nervoso centrale la possiederanno anche su quello periferico.
Un farmaco antiepilettico, la gabapentina, viene utilizzato nelle neuropatie cutanee con ottimi risultati.
Un altro farmaco antiepilettico, il pregabalin, è stato, nel giugno del 2007, registrato dalla F.D.A. (Food and Drug Administration: l’Ente Federale Americano che regolamenta la commercializzazione dei farmaci, nota e riconosciuta in tutto il mondo per l’estremo rigore con cui opera) con la indicazione specifica “terapia della sindrome Fibromialgica”.
Per quanto riguarda l’esatto meccanismo d’azione degli antiepilettici: sappiamo che bloccano i canali del calcio (responsabili della propagazione dell’impulso da una fibra nervosa alla successiva). Tuttavia, sempre nuove scoperte, hanno dimostrato anche una attività sui canali del sodio e su altre strutture. (Tab. 17).
Tabella 17. Meccanismo d’azione degli antiepilettici.
Effects of carbamazepine and amitriptyline on tetrodotoxinresistant Na+ channels in immature rat trigeminal ganglion neurons.
Hur YK, Choi IS, Cho JH, Park EJ, Choi JK, Choi BJ, Jang IS. Arch Pharm Res. 2008 Feb;31(2):178-82.
Although anticonvulsant drugs that block voltage-dependent Na+ channels have been widely used for neuropathic pain, including peripheral nerve injury-induced pain, much less is known about the actions of these drugs on immature trigeminal ganglion (TG) neurons. Here we report the effects of carbamazepine (CBZ) and amitriptyline (ATL) on tetrodotoxin-resistant (TTX-R) Na' channels expressed on immature rat TG neurons.
both drugs shifted the voltage-activation relationship to the left, indicating that they inhibited TTX-R Na+ channels more efficiently at depolarized membrane potentials. The present results suggest that both CBZ and ATL, common drugs used for treating neuropathic pain, efficiently inhibit TTX-R Na+ channels expressed on immature TG neurons.
Anticonvulsants in neuropathic pain: rationale and clinical evidence.
Jensen TS. Eur J Pain. 2002;6 Suppl A:61-8
Neuropathic pain, whether of peripheral or central origin, is characterized by a neuronal hyperexcitability in damaged areas of the nervous system. In peripheral neuropathic pain, damaged nerve endings exhibit abnormal spontaneous and increased evoked activity, partly due to an increased and novel expression of sodium channels…..
These changes include abnormal expression of sodium channels, increased activity at glutamate receptor sites, changes in gamma-aminobutyric acid (GABA-ergic) inhibition, and an alteration of calcium influx into cells. The neuronal hyperexcitability and corresponding molecular changes in neuropathic pain have many features in common with the cellular changes in certain forms of epilepsy. This has led to the use of anticonvulsant drugs for the treatment of neuropathic pain.Carbamazepine and phenytoin were the first anticonvulsants to be used in controlled clinical trials.
Pregabalin: new therapeutic contributions of calcium channel alpha2delta protein ligands on epilepsy and neuropathic pain
Horga de la Parte JF, Horga A. Rev Neurol. 2006 Feb 16-28;42(4):223-37.
A novel class of anticonvulsants are ligands for the auxiliary-associated protein alpha2delta subunit of voltage-gated calcium channels in the central nervous system. Gabapentin and pregabalin are members of this group. Pregabalin is a higher-potency and higher-effective analogue of gabapentin that act as a potent ligand for this site. The anticonvulsant action of pregabalin is probably due to its ability to reduce neurotransmitter release from activated epileptogenic neurons, without demonstrated effects on GABAergic receptors or mechanisms.
CONCLUSIONS: Pregabalin and calcium channel alpha2delta protein ligands showed relevant advances on epilepsy and neuropathic pain treatment. In peripheral neuropathic pain conditions, if the criteria for efficacy are based on both pain relief and quality of life measures, pregabalin/gabapentin are suggested as choice treatment.
E’un grosso errore, quindi, pensare che per curare la Fibromialgia o qualsiasi altra neuropatia, si usino degli “psicofarmaci”.
In realtà si devono necessariamente (e non può essere altrimenti) utilizzare farmaci efficaci sul “tessuto nervoso” in generale. Tali farmaci possiedono una certa azione sul cervello ed un effetto molto differente sulle fibre nervose.
3. STRATEGIA TERAPEUTICA: sintomatici o curativi ?
Spesso sento pazienti lamentarsi (giustamente) del fatto che stanno assumendo dei farmaci adeguati ma non vedono alcun risultato.
E’ semplice: le armi da sole non vincono le guerre. Per vincere una guerra, oltre alle armi occorre una precisa strategia.
Per quanto detto più sopra (ammesso che qualche lettore abbia avuto la pazienza di seguirmi fino a qui) non esistono due pazienti uguali:
- Un paziente può avere 3 aree di neuropatia, mentre un altro ne può presentare 300 (e magari tutti e due sono convinti di soffrire solo di vulvodinia);
- La risposta ai farmaci varia moltissimo da un paziente all’altro (come ho già scritto altrove, un’ alterata risposta ai farmaci è uno dei sintomi di chi soffre di neuropatie: non è un caso ma la regola);
- Il tempo di insorgenza dei sintomi e la gravità degli stessi è diversa in ogni paziente.
Da tutto ciò è più che evidente che non esistono due pazienti uguali che guariranno con lo stesso farmaco ed allo stesso dosaggio.
Nessuno può sapere in anticipo quale farmaco ed a quale dose sarà in grado di ottenere la guarigione di un paziente. Per questo motivo una terapia a dosaggio fisso (10 gocce, 7 compresse…perché non 11 o 13 gocce? perché non 8 o 6 compresse ? Queste non sono terapie: qui si danno solo i numeri…).
L’unica scelta possibile è iniziare con il farmaco ritenuto più affidabile (per quel paziente) a dosaggio basso ed aumentare gradualmente fino ad arrivare alla dose “giusta”. In caso di risposta scarsa o nulla ad un farmaco (non capita spesso ma capita) si cambia terapia (se necessario 2, 3, 4… 10 volte).
Stiamo parlando di neuropatie, mica di patate fritte: nessuno si può illudere che si tratti di terapie “facili”. Probabilmente le pazienti che fanno la terapia da sole o cercano medicine cosiddette “dolci” non si rendono conto della difficoltà del problema.
Lo schema terapeutico “ad incrementi graduali” non l’ho inventato io: è ben codificato nella Letteratura Internazionale. Questo schema ad incrementi graduali risale al 1997:
Dal momento che quasi tutti i farmaci efficaci nelle neuropatie, se assunti o aumentati troppo rapidamente, possono provocare un aumento delle contratture (e quindi anche del dolore o del bruciore: una anomala risposta ai farmaci è un sintomo tipico di chi soffre di neuropatie e, quindi, va tenuta ben presente), io ho semplicemente abbassato i dosaggi iniziali e allungato i tempi di incremento: tutto qui.
Un ulteriore motivo per aumentare molto gradualmente questi farmaci è legato al fatto che, tanto per complicarci un po’ la vita, tutti i farmaci anti-neuropatici, se assunti oltre la dose terapeutica, hanno un effetto neurotossico per cui riscatenano le neuropatie.
Sono 10 anni che sostengo tale effetto e, per questo, sono stato preso per i fondelli sia da parte di alcuni medici (tra cui quelli noti per conoscere e curare, malamente, la vulvodinia) sia da parte di alcune pazienti (e questo non mi sembra corretto…).
Adesso le prove scientifiche stanno, finalmente, venendo fuori (Tab. 18).
In Tabella aggiungo una piccola primizia: lo studio condotto da me. Ad ottobre sarà oggetto di una tesi di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia e conto di pubblicarlo nel giro di qualche mese (Tab. 18).
Tabella 18. Neurotossicità dell’amitriptillina.
Differential neurotoxicity of tricyclic antidepressants and novel derivatives in vitro in a dorsal root ganglion cell culture model.
Tricyclic antidepressants are commonly employed orally to treat major depressive disorders and have been shown to be of substantial benefit in various chronic pain conditions. Among other properties they are potent Na+ channel blockers in vitro and show local anaesthetic properties in vivo. The present study aimed to determine their differential neurotoxicity, and that of novel derivatives as prerequisite for their potential use in regional anaesthesia.
RESULTS: All investigated substances showed considerable neurotoxic potency as represented in significantly decreased neuron numbers in cultures as compared to controls. Specifically, doxepin was more neurotoxic than amitriptyline, and both imipramine and trimipramine were more toxic than desipramine or amitriptyline. Novel derivatives of tricyclic antidepressants were, in general, more toxic than the parent compound. CONCLUSIONS: Tricyclic antidepressants and novel derivatives thereof show differential neurotoxic potential in vitro. The rank order of toxicity relative to sodium channel blocking potency was desipramine < amitriptyline < N-methyl amitriptyline < doxepin < trimipramine < imipramine < N-methyl doxepin < N-propyl doxepin.
Haller I, Lirk P, Keller C, Wang GK, Gerner P, Klimaschewski L.
Eur J Anaesthesiol. 2007 Aug;24(8):702-8. Epub 2007 Apr 17
The neurotoxic effects of amitriptyline are mediated by apoptosis and are effectively blocked by inhibition of caspase activity.
Oral tricyclic antidepressants, widely used as adjuncts in the treatment of chronic pain, block sodium channels in vitro and nerve conduction in vivo. However, toxicity of amitriptyline has been observed after neural application. We therefore investigated the mechanism and possible prevention of amitriptyline neurotoxicity. To assess dose-dependent neurotoxicity of amitriptyline, we incubated neuron cultures from adult rat dorsal root ganglia with amitriptyline and quantified neuronal survival. Additionally, we investigated accepted markers of apoptosis (mitochondrial membrane potential, cytosolic cytochrome c, and activated caspase-3) and co-incubated amitriptyline with an inhibitor of caspase activity, z-vad-fmk, to assess the effect on cell survival. We found a dose-dependent neurotoxic effect of amitriptyline. Neurons incubated with amitriptyline exhibited loss of mitochondrial membrane potential, release of cytochrome c into the cytoplasm, and activation of caspase-3. Co-incubation with z-vad-fmk substantially improved neuronal survival in culture. In conclusion, amitriptyline-induced neurotoxicity is mediated by apoptosis and is attenuated by inhibition of caspase activity, suggesting that inhibition of apoptotic pathways may be efficient at alleviating local anesthetic-induced neurotoxicity. In vivo studies will have to corroborate whether the co-injection of anti-apoptotic drugs with local anesthetics decreases neurotoxic side effects.
Lirk P, Haller I, Hausott B, Ingorokva S, Deibl M, Gerner P, Klimaschewski L. Anesth Analg. 2006 Jun;102(6):1728-33
A proposed mechanism for amitriptyline neurotoxicity based on its detergent nature.
Although amitriptyline has gained attention as a potent local anesthetic, recent animal studies showed that it can cause irreversible neural impairment. We hypothesized that nerve membrane disruption caused by solubilization, a common detergent property, accounted for amitriptyline neurotoxicity. We used a two-phase approach to test our hypothesis. Firstly, we determined (1) the molecular aggregation concentration of amitriptyline, (2) the concentration of amitriptyline that disrupts artificial lipid membranes and (3) the concentration of amitriptyline that causes hemolysis. Secondly, we compared these levels with neurotoxic concentrations determined from assessment in a rat model of spinal anesthesia using changes in cutaneous stimulus threshold (CST). Amitriptyline concentrations that caused molecular aggregation, model membrane disruption and hemolysis were 0.46%, 0.35% and 0.3%, respectively. Animal study showed a significant increase in CST at >or=0.3% of amitriptyline, indicating neurological impairment. Since amitriptyline caused model membrane disruption and hemolysis at the molecular aggregation concentration, solubilization plays a role in the destruction of artificial membranes and erythrocytes. Furthermore, these concentrations are also in good agreement with the minimum concentration causing neurological injury. Therefore, while additional studies, including histopathology, are necessary to clarify this observation, amitriptyline neurotoxicity appears to be associated with its detergent nature.
Kitagawa N, Oda M, Nobutaka I, Satoh H, Totoki T, Morimoto M.
Toxicol Appl Pharmacol. 2006 Nov 15;217(1):100-6.
Amitriptyline neurotoxicity: dose-related pathology after topical application to rat sciatic nerve.
Amitriptyline is a tricyclic antidepressant drug used systemically for the management of neuropathic pain. ……….Unfortunately, amitriptyline has significant toxic side effects in the central nervous system and cardiovascular system that are dose-related to its systemic administration. Therefore, before amitriptyline can be used clinically as a local anesthetic agent, it should be thoroughly explored with respect to its direct neurotoxic effect in the peripheral nervous system.
RESULTS: Amitriptyline topically applied in vivo to rat sciatic nerve causes a dose-related neurotoxic effect. Drug doses of 0.625-5 mg all caused Wallerian degeneration of peripheral nerve fibers, with the number of affected fibers and the severity of the injury directly related to the dose. CONCLUSION: Because the effective local anesthetic dose is within this dose range, the authors strongly recommend that amitriptyline not be used as a local anesthetic agent
Estebe JP, Myers RR. Anesthesiology. 2004 Jun;100(6):1519-25
Tissue injury from tricyclic antidepressants used as local anesthetics.
Neurotoxicity has been reported with tricyclic antidepressants (TCAs) used as local anesthetics. We examined the hypothesis that TCAs cause tissue injury, particularly myotoxicity, as occurs with many local anesthetics. Animals were given sciatic nerve injections with 0-80 mM doxepin, amitriptyline, or bupivacaine (1.5 mL for histological studies, 0.3 mL for neurobehavioral studies). Four days after injection, the TCAs caused ischemic tissue injury. ……… Some animals receiving large concentrations of amitriptyline developed spontaneous recrudescence of nerve blockade or had irreversible nerve blockade, both of which may reflect nerve injury. Neither finding occurred in animals injected with bupivacaine. TCAs do not appear to offer any advantages over conventional local anesthetics and do appear to risk substantially increased toxicity.
Barnet CS, Louis DN, Kohane DS.
Anesth Analg. 2005 Dec;101(6):1838-43
Studio controllato, randomizzato, in doppio cieco sulla neurotossicità dose-dipendente dell’amitriptillina somministrata per via sistemica.
C. Torresani
L’amitriptillina (AMT) costituisce il farmaco da più tempo utilizzato per il trattamento del dolore neuropatico. Tuttavia gli studi condotti hanno portato a risultati molto conflittuali. Recenti segnalazioni, “in vitro” e “in vivo” nel ratto, hanno dimostrato che l’AMT produce un effetto “duplice”, dose-dipendente, analgesico a basso dosaggio e iperalgesico a dosaggi maggiori. Un ulteriore studio sull’uomo ha segnalato che l’AMT per uso topico possiede un effetto neurotossico con degenerazione walleriana, dose-dipendente, delle fibre nervose cutanee.
Da tal premesse è stato condotto uno studio, controllato, randomizzato, in doppio cieco, per verificare la neurotossicità dell’AMT sull’uomo per somministrazione sistemica. La prima parte dello studio ha riguardato 15 pazienti neuropatici, 10 trattati con dosaggi incrementali di AMT e 5 con placebo. Nella seconda parte dello studio, dosaggi incrementali di AMT, contro dosaggi analoghi di placebo, sono stati somministrati a 10 volontari sani.
Nei pazienti neuropatici, trattati con AMT, si è osservata una graduale risoluzione della neuropatia seguita da ricomparsa della stessa all’ulteriore incremento dei dosaggi. I volontari sani hanno sviluppato tutti neuropatia periferica dopo i primi aumenti di AMT.
Tali dati, per la prima volta, dimostrano in modo, a nostro parere, inequivocabile la neurotossicità dose-dipendente posseduta dall’AMT. Tale effetto è in grado di spiegarere sia la discordanza di dati sulla efficacia dell’AMT, sia la variabilità di risposta dei pazienti al trattamento.
Ma torniamo alla strategia terapeutica:
Quanto alla strategia, io seguo, col Laroxyl, lo stesso schema (intelligente e strategico) che, noi Dermatologi, utilizziamo col “cortisone”, riuscendo a curare malattie, come il pemfigo, che di per se sarebbero mortali.
Anche il “cortisone” se usato male è solo un sintomatico. Se, tuttavia, viene usato con intelligenza (con una precisa strategia in mente e non a dosaggi fissi dati a caso) può diventare terapeutico.
Mi spiego: si tratta di salire gradualmente fino a togliere del tutto l’infiammazione. Se, a questo punto riduco gradualmente il farmaco (Laroxyl, gabapentin o cortisone il principio è lo stesso) l’infiammazione non si “riaccende” da sola. Al massimo si riaccende un po’, ma il dosaggio ridotto è più che sufficiente a ri-spegnerla. Proseguendo il “dècalage” si riesce a far star bene il paziente con dosaggi sempre più bassi fino ad arrivare a farmaco=zero e paziente sfiammato.
E’ un’ impresa per niente facile. Spesso le pazienti si lamentano che si tratta di una cura difficile da seguire: non è difficile la cura, è difficile la malattia! Se la cura fosse facile sarebbero capaci tutti e sapete benissimo che non è così.
Qualche ricaduta è possibile (circa il 20% dei casi secondo la mia statistica), ma possiamo risistemarla con facilità.
Questo lungo scritto mi è costato molto tempo e fatica: spero possa contribuire il più possibile a chiarire molte idee e dubbi a tutti. Nulla è peggio dell’angoscia di un dolore incognito. La consapevolezza del motivo e delle cause per cui si soffre è il primo, fondamentale, passo verso la guarigione: l’incognito non si può affrontare, ciò che si conosce si può affrontare e vincere.
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Claudio Torresani
[Modificato da poplife 24/06/2008 14:32]