dalla rivista "Neurogastroenterologia vol 10 n.4 dicembre 2004"
AGGIORNAMENTI
PATOLOGIA VESCICALE,
PROSTATICA E DEL PAVIMENTO PELVICO.
RAZIONALE DELL’USO
DELLA TOSSINA BOTULINICA (I PARTE)
BLADDER, PROSTATIC, AND PELVIC FLOOR
DISORDERS. THE RATIONAL USE OF
BOTULINUM TOXIN (1ST PART)
F. Cadeddu, G. Brisinda, A.R. Bentivoglio,
F. Brandara, G. Maria
Dalla sua introduzione nella pratica clinica negli anni ’70, la tossina botulinica è stata sempre più utilizzata
nel trattamento di patologie caratterizzate da un’eccessiva o inappropriata contrazione muscolare. Nelle
ultime due decadi le sue applicazioni si sono ampliate in modo considerevole e, attualmente, viene utilizzata
in patologie sia neurologiche che non neurologiche quali disfonie, alterazioni dei movimenti oculari,ragade anale cronica, sindrome del puborettale, rettocele, disfunzioni genitourinarie ed iperidrosi palmoplantare.
Alcune di queste applicazioni sono ancora sperimentali ma in altre, quali la ragade anale cronica,l’esperienza clinica consente di considerare il trattamento botulinico come una valida alternativa alla terapia chirurgica, finora considerata di prima scelta. Il trattamento con tossina botulinica presenta, rispetto ad altre terapie farmacologiche o chirurgiche, molti vantaggi nella gestione di patologie croniche:gli effetti sistemici sono assai rari e quelli collaterali sempre reversibili; non si hanno danni tessutali irreversibili;
è possibile modulare il grado di rilasciamento muscolare variando la dose di tossina, ed infine il grado di compliance del paziente è in genere alto.
Vengono qui riportati i risultati della sperimentazione dell’impiego della tossina in pazienti con disfunzioni
del tratto genitourinario.
PAROLE CHIAVE
Ipertrofia prostatica benigna. Prostata. Tossina botulinica. Vescica iperattiva.
PATOLOGIA VESCICALE,
PROSTATICA E DEL PAVIMENTO PELVICO.
RAZIONALE DELL’USO
DELLA TOSSINA BOTULINICA (I PARTE)
F. Cadeddu, G. Brisinda, A.R. Bentivoglio*, F. Brandara, G. Maria
Istituto di Clinica Chirurgica e Istituto di Neurologia*, Policlinico Agostino Gemelli, Università Cattolica del
Sacro Cuore, Roma.
RIASSUNTO
BLADDER, PROSTATIC, AND PELVIC FLOOR, DISORDERS. THE RATIONAL USE OF BOTULINUM TOXIN
(1ST PART)
Since its introduction in the late 1970s, botulinum toxin (BoNT) has been increasingly used in the interventional
treatment of several disorders characterized by excessive or inappropriate muscle contractions.
In the last two decades the use of this pluripotential agent has extended to a plethora of conditions including
neurological and non neurological disorders such as spasmodic dysphonia, chronic anal fissure,
eye movement disorders, autonomic disorders such as hyperhidrosis, genitourinary disorders such as
overactive and neurogenic bladder, non-bacterial prostatitis and benign prostatic hyperplasia.
BoNT injections have several advantages over drugs and surgical therapies in the management of intractable
or chronic disease. Systemic pharmacologic effects are rare; permanent destruction of tissue
does not occur. Graded degrees of relaxation may be achieved by varying the dose injected; most adverse
effects are transient. Finally, patient acceptance is high.
In this paper, clinical experience over the last years with BoNT in urologically impaired patients will be
illustrated.
SUMMARY
KEY WORDS
Botulinum Toxin. Overactive Bladder. Prostatic Hyperplasia. Urinary Retention.
NEUROGASTROENTEROLOGIA N. 4 - 2004 109
La tossina botulinica (TB) inibisce
la trasmissione neuromuscolare
ed è oggi un farmaco
con molteplici indicazioni 1-3.
Nel corso degli anni le applicazioni
cliniche della TB si sono
enormemente ampliate; questa
esplosione d’interesse per l’utilizzo
della TB è testimoniata
dalle centinaia di pubblicazioni
e dalle numerose monografie
dedicate all’argomento. La scoperta
che la TB è in grado di
bloccare la trasmissione colinergica
a livello del sistema nervoso
autonomo, senza peraltro
interferire con la liberazione
dell’ossido di azoto dalle terminazioni
non adrenergiche non
colinergiche (NANC), ha aperto
la strada al trattamento delle
patologie caratterizzate da iperattività
sfinterica e della muscolatura
liscia.
In questo lavoro sono riportati i
risultati della sperimentazione
dell’impiego della TB nel trattamento
di pazienti con disfunzioni
urogenitali e con disturbi del
pavimento pelvico. Vengono,
inoltre, descritte le caratteristiche
chimiche della TB e riportate,
brevemente, alcune peculiarità
del suo meccanismo d’azione.
Maggiore risalto è stato dato
alla descrizione dell’anatomia e
della fisiologia della minzione e
della defecazione, al fine di rendere
maggiormente comprensibile
l’azione della TB su così
specifici sfinteri e muscoli.
TOSSINA BOTULINICA
La TB è prodotta dal batterio
Clostridium botulinum sotto forma
di esotossina in sette sierotipi
diversi, denominati con le
prime sette lettere dell’alfabeto
da A a G. Malgrado alcune differenze
immunologiche, esse
presentano una struttura e un
peso molecolare simili e sono
tutte formate da una catena pesante
H ed una leggera L con legame
a ponte disolfuro. 4-9 La
tossina è sintetizzata come una
singola catena polipeptidica di
150000 D priva di attività tossica
4,10,11. L’attivazione si verifica
dopo diverse modificazioni molecolari
10,12,13. Per poter esercitare
i propri effetti, la TB deve
penetrare all’interno della cellula
neuronale. Questo legame è
selettivo, saturabile e dipende da
recettori specifici localizzati sulla
superficie presinaptica. Dopo
il legame, la tossina attraversa la
membrana plasmatica per mezzo
di un’endocitosi recettoremediata
e viene intrappolata in
endosomi. In seguito avviene la
traslocazione della tossina dall’endosoma
al cytosol. A livello
del cytosol si verifica l’attivazione
della tossina attraverso la
liberazione della catena L mediante
riduzione del ponte disolfuro.
La catena L è una zincoproteasi
specifica per le componenti
dell’apparato di fusione
che provvedono alla neuroesocitosi
14-16. L’apparato di fusione è
formato da tre gruppi di proteine:
proteine inserite nella membrana
della vescicola deputata
alla fusione (sinaptobrevina o
VAMP); proteine citoplasmatiche
(NSF, α/β-SNAP γ-SNAP,
SNAP 25); proteine della membrana
su cui avviene la fusione
(HCP-1/sintaxina) 17-21. L’interazione
di queste proteine guida
l’avvicinamento delle due membrane
e rende instabile il bilayer
lipidico nel punto di contatto fino
all’apertura di un poro prima
e di un canale poi nel quale avviene
la saldatura delle due
membrane. Segue la fusione
della membrana della vescicola
con la membrana plasmatica che
porta al rilascio di neurotrasmettitore.
Questo processo è attivato
dall’ingresso di ioni calcio
attraverso canali specifici aperti
dalla depolarizzazione della
membrana 22. Diversi sono i siti
bersaglio dei vari sierotipi di
TB. La proteina SNAP 25 è il
bersaglio dei sierotipi A ed E,
mentre la sinaptobrevina è il sito
d’azione dei sierotipi B, D ed F e
la sintaxina della tossina C 23-26.
Indipendentemente dal sito e dal
meccanismo d’azione viene ottenuto
un blocco dell’apparato
di fusione e quindi del rilascio
di acetilcolina.
Attualmente il sierotipo A della
tossina è ampiamente disponibile
in commercio in due preparazioni:
quella Europea (nome
commerciale Dysport® prodotta
dalla Speywood Biopharm Ltd e
distribuita dalla Ipsen Spa, Italia)
e quella Statunitense (nome
commerciale Botox®, prodotta e
distribuita dalla Allergan, USA).
La formulazione americana
sembra più potente rispetto a
quella europea con un rapporto
di equivalenza Dysport®/Botox®
di 3:1 o 5:1 con diluizioni standard
della tossina. Un flacone di
Botox® contiene 100 UI, mentre
uno di Dysport® ne contiene
500. È recentemente entrato in
commercio anche il sierotipo B
della tossina (nome commerciale
Myobloc® negli USA, Neurobloc
® in Europa, prodotta dalla
Elan Pharma Ltd). La TB di tipo
A viene attualmente utilizzata
nel trattamento di patologie muscolari
o ghiandolari. L’effetto è
temporaneo (circa tre mesi) 23 e
sono quindi necessari periodici
ritrattamenti. In pazienti in terapia
da lungo tempo si può sviluppare
resistenza all’azione
della tossina 27, verosimilmente
110 BRISINDA ET AL
immunomediata, a causa della
produzione di anticorpi specifici.
L’infiltrazione della tossina è
generalmente ben tollerata e non
sono note reazioni allergiche severe.
Dopo l’iniezione, la tossina
diffonde con effetto dose-dipendente
che diminuisce all’aumentare
della distanza dal sito
di iniezione. La diffusione a
muscoli vicini è comunque possibile;
particolarmente in caso di
dosaggi elevati, possono inoltre
verificarsi effetti su muscoli lontani
dal sito di iniezione ed è
possibile, infine, una paralisi generalizzata
secondaria a diffusione
nel sangue. Altri effetti
collaterali sono rappresentati
da sindromi simil-influenzali,
plessopatia brachiale ed anormalità
di alcuni riflessi cardiovascolari
28-29. La tossina dovrebbe
essere usata con estrema
cautela nei pazienti con disturbi
della trasmissione neuromuscolare
(miastenia gravis o sindrome
di Lambert-Eaton) o in terapia
con aminoglicosidi; è inoltre
controindicata in gravidanza o
durante l’allattamento.
ANATOMIA E FISIOLOGIA
DELLA MINZIONE
Il ciclo minzionale consta di
due fasi: raccolta di urine e
svuotamento vescicale volontario.
Le vie urinarie inferiori sono
costituite dalla vescica (bande
del muscolo detrusore) e dall’uretra.
L’uretra presenta un
duplice meccanismo sfinterico.
Lo sfintere uretrale interno è
formato da fibre muscolari lisce
localizzate a livello del collo vescicale
e dell’uretra posteriore;
durante la fase di riempimento
vescicale si verifica una contrazione
mediata dai nervi simpatici.
Lo sfintere uretrale esterno
presenta due componenti: muscolatura
intrinseca uretrale, sotto
controllo autonomico, e fibre
muscolari striate che circondano
l’uretra membranosa, sotto controllo
volontario attraverso il
nervo pudendo 30.
Nel contesto del muscolo detrusore,
una singola fibra nervosa si
distribuisce a diverse fibre muscolari,
in modo da determinare
la contrazione coordinata della
parete vescicale. I nervi formano
un plesso perivescicale costituito
da una componente parasimpatica
che innerva il corpo vescicale
e da una componente ortosimpatica
diretta al corpo ed al
collo (Tab. 1).
La fase di riempimento vescicale
richiede la contrazione dello
sfintere uretrale esterno (somatico)
ed interno (simpatico) mentre
è presente una inibizione
simpatico-mediata del parasimpatico
sacrale (rilasciamento del
muscolo detrusore). L’integrità
del sistema nervoso simpatico
non è essenziale per un corretto
ciclo minzionale. Tuttavia, evidenze
sperimentali suggeriscono
che il simpatico causa inibizione
dell’attività del muscolo detrusore
e attivazione della muscolatura
sfinterica uretrale. Durante
la fase di svuotamento vescicale,
un intenso input afferente
vescicale attiva le vie riflesse
spino-bulbo-spinali; passando
attraverso il centro pontino della
minzione, attiva il flusso parasimpatico
alla vescica ed allo
sfintere uretrale interno ed inibi-
Tabella 1
RECETTORI COINVOLTI NELLA NEUROTRASMISSIONE
A LIVELLO DELLE VIE URINARIE INFERIORI
Tessuto
Corpo vescicale
Collo vescicale
Gangli
Uretra
Terminali parasimpatici
Neuroni afferenti
Sfintere uretrale esterno
COLINERGICI
Eccitatori
M2, M3
M2, M3
N, M1
M
M1
-
N
Inibitori
-
--
-
M4
-
-
ADRENERGICI
Eccitatori
α1
α1
α1, β
α1, α2
α1
-
-
Inibitori
β2
-
α2
β2
α2
-
-
Eccitatori
Purinergici [P2x],
PG, Sostanza P
Purinergici [P2x]
Purinergici [P1,
P2x], Sostenza P
Purinergici [P2x]
5-HT
CAPS, PG,
Purinergici [P2x]
-
ALTRI
Inibitori
VIP
VIP
Encefalinergici [δ]
NO, VIP
NPY
-
-
5-HT 5-idrossitriptamina; CAPS capsaicina; M recettori muscarinici; N recettori nicotinici; NO recettori per ossido nitrico;
NPY recettori per neuropeptide Y; PG recettori per prostaglandine; VIP recettori per polipeptide intestinale vasoattivo
NEUROGASTROENTEROLOGIA N. 4 - 2004 111
sce il flusso simpatico e somatico
(pudendo) verso la muscolatura
sfinterica uretrale con conseguente
rilasciamento di entrambi
gli sfinteri 30. I meccanismi
deputati al controllo del ciclo
minzionale sono organizzati
in circuiti “on-off switching”
(Tab. 2).
PATOLOGIA VESCICALE
Dissinergia detrusore-sfintere
La dissinergia detrusore-sfintere
(DDS) è definita come l’inappropriata
contrazione dello sfintere
uretrale in concomitanza
con la contrazione del muscolo
detrusore 31. È una delle principali
cause di morbilità nei pazienti
con lesioni midollari; questa
situazione può portare a disriflessia
autonomica, infezioni
urinarie severe che possono esitare
in danni renali e morte prematura.
Dal punto di vista urodinamico,
si osserva una curva
flussometrica bassa con alte
pressioni detrusoriali e ampi residui
vescicali postminzionali.
La dissinergia detrusore-sfintere
viene tradizionalmente trattata
con farmaci o interventi chirurgici
volti a bloccare o ad inibire
l’attività sfinterica. Dykstra et al
hanno per primi impiegato la
TB in pazienti con lesioni midollari
per ottenere una sfinterotomia
chimica reversibile 32;
ulteriori studi sono stati pubblicati
nel corso degli anni (Tab.
3). Nelle diverse casistiche si rileva
una notevole variabilità di
dosaggi, di volume di diluizione,
frequenza e modalità di
somministrazione 33-39. La tossina
è stata iniettata sia per via
transuretrale, sotto guida cistoscopica,
che per via transperineale,
sotto guida elettromiografica.
I principali parametri utilizzati
per valutare l’efficacia del trattamento
sono stati il profilo
pressorio uretrale ed il residuo
urinario post-minzionale. In uno
studio condotto su 11 pazienti
trattati con una dose iniziale di
140 UI di tossina, iniettata per
via transuretrale, e successive
iniezioni settimanali di 240 UI,
sono state necessarie in media
tre sedute per ottenere la massima
riduzione del residuo postminzionale.
È stato registrato
un miglioramento clinico in 8
pazienti su 11, con una durata
degli effetti di circa 50 giorni. Il
profilo pressorio uretrale si è ridotto
in media di 27 cm H2O, ed
è stato osservato un decremento
medio del residuo urinario postminzionale
di 146 ml, in assenza
di effetti collaterali 40. In uno
studio prospettico su 24 pazienti
con lesioni midollari, l’effetto
di un singolo trattamento con
100 UI di tossina è stato posto a
confronto con quello di tre infiltrazioni
ripetute con cadenza
mensile 31,41. Nell’87,5% dei pazienti
è stato registrato un decremento
della pressione uretrale
massima, della durata della
dissinergia e del tono uretrale di
base, rispettivamente, del 48,
47 e 20%. Ma il più importante
risultato ottenuto è stata la dimostrazione
della maggiore durata
degli effetti della tossina in
caso di trattamenti ripetuti (9-13
mesi) rispetto ad una singola
somministrazione a maggiore
dosaggio (2-3 mesi). In pazienti
con lesioni midollari al di sotto
di D6, l’infiltrazione transuretrale
di TB all’interno dello sfintere
interno può richiedere anestesia
generale per l’alto rischio
di disriflessia autonomica.
Schurch et al hanno dimostrato
che la via di somministrazione
non influisce sulla efficacia
del trattamento31. Analogamente
Gallien et al hanno registrato ri-
Tabella 2
ARCHI RIFLESSI DELLE VIE URINARIE INFERIORI
Branca afferente
Riempimento vescicale
Attività afferente a basso livello
dalla vescica (nervo pelvico)
Diuresi
Attività afferente ad alto livello
dalla vescica (nervo pelvico)
Branca efferente
1. Contrazione sfintere uretrale esterno (nervi somatici)
2. Contrazione sfintere uretrale interno (nervi simpatici)
3. Rilasciamento detrusore (nervi simpatici)
4. Inibizione gangliare (nervi simpatici)
5. Inibizione flusso parasimpatico sacrale
1. Rilasciamento dello sfintere uretrale esterno
2. Inibizione del flusso simpatico
3. Attivazione del flusso parasimpatico alla vescica
4. Attivazione del flusso parasimpatico all’uretra
Livello SNC
Riflesso spinale
Riflesso spino-bulbo-spinale
Riflesso spinale
112 BRISINDA ET AL
sultati soddisfacenti mediante
infiltrazioni transperineali 35.
Recentemente, de Seze et al
hanno valutato l’efficacia e la
tolleranza di infiltrazioni di TB
(100 UI) in confronto con lidocaina
(4 ml di soluzione allo
0,5%) iniettate nello sfintere
uretrale esterno 34. Gli autori
hanno registrato un significativo
incremento di tutti i parametri
valutati nei pazienti trattati con
TB in assenza di miglioramenti
nel gruppo trattato con lidocaina.
In accordo con tali risultati,
l’infiltrazione di TB nello sfintere
uretrale esterno sembra efficace
nel trattamento della DDS
in pazienti con lesioni midollari.
Gli effetti clinici si manifestano
entro 7 giorni ed hanno durata
massima di sei mesi; sono però
necessari nuovi trattamenti per
prolungare l’effetto terapeutico.
L’infiltrazione della TB nello
sfintere esterno sembra essere
una valida opzione terapeutica
anche in pazienti con sclerosi
multipla 31.
Iperattività detrusoriale
neurogenica
Tale condizione si caratterizza
per elevate pressioni intravescicali
con bassa capacità e distensibilità
della vescica; può determinare
l’insorgenza di infezioni
urinarie ascendenti. Le attuali
opzioni terapeutiche sono rappresentate
dall’autocateterismo
intermittente e dalla somministrazione
di farmaci anticolinergici,
entrambe gravate da non
trascurabili effetti collaterali.
Trattamenti alternativi (stimolazione
funzionale delle afferenze
del nervo pudendo, impianto
di neuromodulatori sacrali,
rizotomia sacrale, enterocistoplastica,
applicazione intravescicale
di antagonisti vanilloidi)
sono oggetto di dibattito e
ancora in corso di valutazione.
Schurch et al hanno per primi
sperimentato l’effetto dell’infiltrazione
del muscolo detrusore
con TB (200-400 UI) su pazienti
affetti da lesioni midollari con
severa iperattività detrusoriale
resistente a terapie anticolinergiche
ed associata ad incontinenza
38, 42. Gli autori riportano
la loro esperienza su 19 pazienti
seguiti per un periodo di oltre 9
mesi con controlli clinici e prove
urodinamiche. A sei mesi
dal trattamento sono stati registrati
significativi incrementi del
volume soglia e della massima
capacità vescicale, in associazione
ad una significativa riduzione
della massima pressione
detrusoriale durante lo svuotamento
vescicale. A 36 mesi dal
trattamento sono stati registrati
miglioramenti persistenti ed è
stato possibile ridurre o addirittura
sospendere la somministrazione
di farmaci anticolinergici.
Un gruppo europeo ha riportato
risultati analoghi su una casisti-
Tabella 3
DISSINERGIA DETRUSORE-SFINTERE: RISULTATI DEGLI STUDI CON TB
DSD dissinergia detrusore-sfintere; – Parametro non considerato; Nr non riportato; Dysport è il nome commerciale della preparazione europea
della Tossina tipo A distribuita dalla Ipsen (Maidenhead, UK); Botox è il nome commerciale della preparazione americana della tossina tipo A
rodotta e distribuita dalla Allergan (Irvine, CA, USA).
Numero dei pazienti
Nome del farmaco/dose
Tecnica di iniezione
Pressione uretrale
Residuo postminzionale
Pressione vescicale minzionale o
contrazione vescicale non inibita
Massima pressione uretrale
durante DSD (valore medio)
Durata della DSD
Capacità fuzionale detrusoriale
Disriflessia autonomica
Durata degli effetti (giorni)
Dykstra et al,
1988
11
Botox/140-240
Transuretrale/
Transperineale
Riduzione
Riduzione
-
-
-
-
-
50
Dykstra et al,
1990
5
Botox/140-240
Transuretrale/
Transperineale
Riduzione
Riduzione
Riduzione
-
-
-
Riduzione
65
Schurch et al,
1996
24
Botox/100
Trasuretrale/
Transperineale
Riduzione
Riduzione
Riduzione
Riduzione
Riduzione
-
Non aumentato
Da 60 a 90
Beleggia et al,
1997
5
Nr
Transuretrale
Riduzione
Riduzione
Riduzione
-
-
-
-
60
Petit et al,
1998
17
Dysport/150
Transuretrale
Riduzione
Riduzione
Riduzione
-
-
-
-
Da 60 a 90
Gallien et al,
1998
5
Nr
Transperineale
Non significativo
Non significativo
Riduzione
-
-
Aumento
Riduzione
90
de Seze et al,
2002
13
Botox/100
Transperineale
Riduzione
Riduzione
Riduzione
Riduzione
-
-
-
Nr
NEUROGASTROENTEROLOGIA N. 4 - 2004 113
ca di oltre 200 pazienti 43. In aggiunta,
Schulte-Baukloh et al
hanno valutato l’efficacia di infiltrazioni
di 85-300 UI di TB in
17 bambini con iperattività detrusoriale
secondaria a mielomeningocele
44-46. Prove urodinamiche
sono state eseguite a
distanza di 2 e 4 settimane dal
trattamento. Tutti i test hanno
mostrato miglioramenti significativi
ed è stata rilevata una
normale continenza urinaria durante
l’intero follow up di quattro
settimane. Miglioramenti dei
parametri urodinamici a lungo
termine sono stati, di recente,
documentati 47.
Iperattività detrusoriale
idiopatica
È stata di recente documentata
l’efficacia dell’infiltrazione del
muscolo detrusore con TB (200
UI) in 30 pazienti con iperattività
detrusoriale severa. Il 67%
dei casi ha mostrato un miglioramento
della continenza per
circa 8 mesi 31. Sono stati, comunque,
rilevati elevato residuo
urinario postminzionale ed un
caso di ritenzione acuta di urina.
Al contrario, Radziszewski e
Borkoski hanno riportato un
marcato incremento dell’iperattività
vescicale in 12 pazienti ad
un mese dal trattamento con
300 UI di Dysport 48. In uno studio
prospettico su 16 pazienti
con incontinenza associata a
motor- (9 casi) o sensory urge
(7 casi), con o senza disturbi
neurologici, trattati con TB (200
UI) nel muscolo detrusore, la terapia
è risultata efficace in 13
con assenza di sensory urge in
nove di essi; in 7 pazienti (1 con
motor- e 6 con sensory urge)
non sono stati registrati miglioramenti
clinici e 3 sono rimasti
incontinenti.
Ritenzione urinaria
Recenti pubblicazioni hanno
chiaramente dimostrato che la
TB potrebbe essere efficace nel
ridurre la resistenza uretrale e nel
facilitare lo svuotamento vescicale
in pazienti con lesioni della
cauda equina o neuropatia periferica,
così come in casi di deficit
della contrazione del detrusore o
del rilasciamento dello sfintere
uretrale. Phelan et al hanno valutato
l’efficacia di iniezioni di TB
nello sfintere uretrale esterno, in
pazienti con ostacolo allo svuotamento
vescicale ed in pazienti
con paralisi del muscolo detrusore,
in grado di urinare solo attraverso
la manovra del Valsalva 49.
Dopo infiltrazione con 100 UI di
TB, 20 pazienti hanno urinato
spontaneamente, senza necessità
di cateterizzazione. Kuo et al
hanno riportato la loro esperienza
su 20 pazienti con disuria o ritenzione
urinaria da deficit della
contrazione del detrusore e del rilasciamento
dello sfintere uretrale,
non rispondenti alla terapia
conservativa 50. Dopo il trattamento,
è stato registrato un ripristino
della diuresi spontanea in
11 pazienti e un miglioramento
clinico in 5 casi. In contrasto con
tali risultati, Fowler et al non
hanno riscontrato miglioramenti
significativi in 6 donne con difficoltà
urinarie parziali o complete,
secondarie ad abnorme attività
miotonica dello sfintere striato 31.
In ogni caso, i risultati controversi
riportati in letteratura suggeriscono
la necessità di nuovi studi
per chiarire il ruolo terapeutico
della tossina in questi casi.
PATOLOGIA PROSTATICA
Dolore prostatico cronico
Il dolore prostatico cronico rappresenta
una condizione patologica
di frequente riscontro nella
pratica urologica. Recentemente,
sono stati trattati con TB (30
UI) 4 pazienti con prostatite
cronica non batterica associata a
spasmo dello sfintere uretrale
esterno (durata dei sintomi 18 ±
3 mesi), resistenti al trattamento
con tamsulosina (0,4 mg in singola
somministrazione giornaliera
per 4 mesi). Tutti i pazienti
sono stati sottoposti a prove
urodinamiche per valutare il
tempo di flusso (TQ) ed il tempo
di flusso massimo (TQmax),
la velocità di flusso massimo
(Qmax), la velocità di flusso
medio (Qave) ed il volume minzionale
totale (Vcomp). Elevati
valori di TQ e TQmax con normale
Qmax sono stati considerati
indicativi di deficit dell’apertura
del collo vescicale. Tutti
i pazienti hanno mostrato, ad
una settimana dal trattamento,
un rilevante miglioramento della
diuresi, in assenza d’incontinenza
urinaria. Il follow up medio è
stato di 12 mesi e non sono state
evidenziate recidive 51.
Undici pazienti con dolore prostatico
cronico sono stati trattati
con infiltrazione transuretrale
dello sfintere esterno con TB
(200 UI), previa valutazione con
esame clinico, prove urodinamiche,
cistoscopia e test di funzionalità
del pavimento pelvico.
Nove pazienti su 11 hanno riferito
un miglioramento della sintomatologia.
Sotto il profilo
urodinamico, sono stati registrati
la riduzione della lunghezza
funzionale dell’uretra, della
massima pressione di chiusura
uretrale e del residuo postminzionale
e l’incremento della velocità
di flusso massimo e del
flusso medio 52. Benché questi
risultati iniziali appaiano soddisfacenti,
sono necessari nuovi
114 BRISINDA ET AL
studi per chiarire il reale ruolo
terapeutico della tossina.
Ipertrofia prostatica benigna
L’ipertrofia prostatica benigna
(IPB) rappresenta un ingrandimento
di natura benigna della
ghiandola che interessa entrambe
le sue componenti, stromale
ed epiteliale 53-59. La sintomatologia
è causata dalla ostruzione
uretrale con ridotto svuotamento
vescicale 55,60, 61. Generalmente
la malattia non si manifesta clinicamente
prima dei 40 anni,
ma il 50% dei sessantenni ed oltre
il 90% dei settantenni sono
sintomatici 62. L’obiettivo della
terapia è ridurre o eliminare i disturbi
urinari e prevenire le
complicanze, con minimi effetti
collaterali 54. Raramente le terapie
farmacologiche sono scevre
da effetti collaterali e, nel caso
della IPB, l’equilibrio tra costo e
beneficio appare particolarmente
delicato e difficile da raggiungere
62. Le opzioni terapeutiche
attualmente in uso nella pratica
clinica comprendono sia la terapia
medica che diverse tecniche
chirurgiche 57-59, 63. Benché rappresenti
il trattamento di elezione
per la IPB sintomatica, la resezione
prostatica transuretrale
presenta inconvenienti non trascurabili:
circa il 25% dei pazienti
così trattati hanno risultati
a distanza non soddisfacenti 64.
Per ovviare a tali inconvenienti e
per evitare ove possibile la chirurgia,
anche in accordo con la
volontà dei pazienti, sono stati
proposti diversi trattamenti alternativi
62. Recenti studi hanno
dimostrato l’efficacia e la sicurezza
sia della finasteride, un
inibitore della 5α reduttasi, che
degli antagonisti α1-adrenergici
a lunga durata d’azione (terazosina,
doxazosina e tamsulosina)
55, 61, 65-68. A fronte della loro efficacia,
tali trattamenti sono comunque
gravati da effetti collaterali
non trascurabili.
Studi sperimentali hanno documentato
che iniezioni di TB nella
prostata del ratto inducono
denervazione della ghiandola e
successiva atrofia 69. Recentemente
è stato condotto uno studio
placebo-controllo su uomini
d’età compresa tra 50 e 80 anni
con IPB. I pazienti sono stati
sottoposti a valutazione sia clinica
(stima numerica dei sintomi
secondo l’indice dell’American
Urological Association (AUA)
ed esplorazione rettale), che
ecografica (determinazione del
residuo urinario postminzionale
e del volume prostatico tramite
ecografia transrettale), urodinamica
(uroflussimetria) ed ematochimica
(determinazione del
PSA) 60, 70-72. L’obiettivo primario
è stato la valutazione del miglioramento
sintomatologico, attraverso
l’Indice AUA, e della
variazione del flusso massimo.
Secondariamente sono state registrate
le modificazioni del volume
prostatico, della concentrazione
di PSA e del residuo
postminzionale. Tutti i pazienti
sono stati sottoposti ad infiltrazione
di 4 ml di soluzione nella
ghiandola prostatica, 2 ml per
lobo; è stata utilizzata soluzione
fisiologica nel gruppo dei controlli
e TB (200 UI) nel gruppo
dei trattamenti. Trenta pazienti
sono stati randomizzati, 15 hanno
ricevuto TB e 15 soluzione
fisiologica. Non sono state registrate
differenze statisticamente
significative tra i due gruppi in
merito a età, indice AUA, PSA,
volume prostatico, velocità di
flusso massimo, residuo urinario
postminzionale. Non sono state
osservate complicanze durante
la procedura né effetti collaterali
dopo l’infiltrazione o distanza
dalla procedura. A distanza di 2
mesi, tredici pazienti trattati e
tre del gruppo di controllo hanno
mostrato miglioramento della
sintomatologia (P = 0,0007).
Nei pazienti trattati l’indice
AUA si è ridotto in media del
65% rispetto ai valori di base
(P = 0,00001) ed ha presentato
una riduzione significativa rispetto
ai valori del primo mese
(P = 0,0001). Negli stessi pazienti,
la concentrazione del PSA si è
ridotta in media del 51% rispetto
ai valori di base (P = 0,00001)
ed è stata osservata, rispetto ai
valori di base, una riduzione
del volume prostatico e del residuo
postminzionale, rispettivamente,
del 68% (P = 0,00001)
e dell’83% (P = 0,00001), con
un incremento significativo della
velocità di flusso massimo
(P = 0,00001). Nel gruppo di
controllo i parametri non si sono
modificati rispetto ai valori basali.
Recentemente Chuang et al (report
non pubblicato) hanno valutato
gli effetti della TB nei pazienti
con IPB refrattaria a trattamento
medico. Undici pazienti,
non rispondenti a terapia con
α-bloccanti condotta per un mese,
sono stati trattati con 100 UI
di TB attraverso infiltrazioni
prostatiche ecoguidate. Sono
stati registrati miglioramenti significativi
dei sintomi e della
qualità della vita. Inoltre, è stato
riscontrato un incremento del
flusso massimo in assenza di variazioni
significative del residuo
postminzionale (riduzione
del 21,4%, da 80,8 ±21,7 ml a
63,5 ±25 ml) e delle dimensioni
prostatiche (riduzione del 14,9%,
da 22,1 ±1,3 g a 18,8 ±3,4 g).
Questi studi dimostrano che la
TB rappresenta una alternativa
NEUROGASTROENTEROLOGIA N. 4 - 2004 115
terapeutica valida per il trattamento
dell’IPB. Dopo l’infiltrazione
con TB è stato registrato
un miglioramento clinico
nell’86% dei pazienti 73, riscontrato
entro un mese dal trattamento
e per tutto il periodo del
follow up. Inoltre sono stati evidenziati
miglioramenti dell’indice
AUA e della velocità massima
di flusso urinario. Sono
stati infine evidenziati una riduzione
del residuo postminzionale
(a due mesi dal trattamento,
residuo postminzionale ecograficamente
nullo in 6 pazienti
trattati), del volume prostatico e
della concentrazione di PSA. Si
ritiene che la crescita prostatica
sia sotto controllo endocrino 74-
76. In ogni modo, l’elevata concentrazione
di recettori adrenergici,
muscarinici e di fibre nervose
a livello della ghiandola,
suggerisce che la crescita e la
sua funzione di secrezione possano
essere controllate anche dal
sistema nervoso autonomo 75-78.
Sulla base del riscontro nella
ghiandola di un sottotipo recettoriale
muscarinico che appare
numericamente predominante, è
stato ipotizzato che i recettori
muscarinici possano stimolare la
crescita ghiandolare 78. La TB,
attraverso il blocco di tali recettori
colinergici, determinerebbe
denervazione e successiva atrofia
della ghiandola. Inoltre, l’uso
degli α-bloccanti nel trattamento
della IPB si basa sulla ipotesi
che la sintomatologia derivi dall’ostruzione
dello svuotamento
vescicale e il 40% del volume
cellulare della ghiandola sia formato
da fibre muscolari lisce 75 la
cui stimolazione è mediata da recettori
α1-adrenergici. La TB potrebbe
indurre rilasciamento muscolare
direttamente o attraverso
l’azione dell’ossido di azoto.
BIBLIOGRAFIA
1 Brisinda G, Maria G. Botulinum
toxin for spastic GI disorders. Gastrointest
Endosc 2003;58:472-473.
2 Brisinda G, Maria G. Botulinum
toxin in the treatment of chronic anal
fissure. Dis Colon Rectum 2003;46:
1144-1147.
3 Brisinda G, Civello IM, Albanese
A, Maria G. Gastrointestinal smooth
muscles and sphincters spasms: treatment
with botulinum neurotoxin. Curr
Med Chem 2003;10:603-623.
4 Lacy DB, Tepp W, Cohen AC,
DasGupta BR, Stevens RC. Crystal
structure of botulinum neurotoxin type
A and implications for toxicity. Nat
Struct Biol 1998;5:898-902.
5 Black JD, Dolly JO. Selective
location of acceptors for botulinum
neurotoxin A in the central and peripheral
nervous systems. Neuroscience
1987; 23:767-779.
6 Black JD, Dolly JO. Interaction of
125I-labeled botulinum neurotoxins
with nerve terminals. I. Ultrastructural
autoradiographic localization and
quantitation of distinct membrane acceptors
for types A and B on motor
nerves. J Cell Biol 1986;103:521-
534.
7 Black JD, Dolly JO. Interaction of
125I-labeled botulinum neurotoxins
with nerve terminals. II. Autoradiographic
evidence for its uptake into
motor nerves by acceptor-mediated
endocytosis. J Cell Biol 1986;103:
535-544.
8 Dolly JO, Halliwell JV, Black JD,
et al. Botulinum neurotoxin and dendrotoxin
as probes for studies on
transmitter release. J Physiol (Paris)
1984; 79:280-303.
9 Dolly JO, Williams RS, Black JD,
Tse CK, Hambleton P, Melling J. Localization
of sites for 125I-labelled
botulinum neurotoxin at murine neuromuscular
junction and its binding to
rat brain synaptosomes. Toxicon
1982;20: 141-148.
10 Washbourne P, Pellizzari R, Rossetto
O, et al. On the action of botulinum
neurotoxins A and E at cholinergic
terminals. J Physiol Paris
1998;92: 135-139.
11 Washbourne P, Pellizzari R, Baldini
G, Wilson MC, Montecucco C.
Botulinum neurotoxin types A and E
require the SNARE motif in SNAP-25
for proteolysis. FEBS Lett 1997;418:
1-5.
12 Rigoni M, Caccin P, Johnson EA,
Montecucco C, Rossetto O. Site-directed
mutagenesis identifies activesite
residues of the light chain of botulinum
neurotoxin type A. Biochem
Biophys Res Commun 2001;288:
1231-1237.
13 Verderio C, Coco S, Bacci A, et
al. Tetanus toxin blocks the exocytosis
of synaptic vesicles clustered at
synapses but not of synaptic vesicles
in isolated axons. J Neurosci 1999;19:
6723-6732.
14 Simpson LL, Maksymowych AB,
Hao S. The role of zinc binding in the
biological activity of botulinum toxin.
J Biol Chem 2001; 276:27034-27041.
15 Simpson LL. Identification of the
characteristics that underlie botulinum
toxin potency: implications for
designing novel drugs. Biochimie
2000;82: 943-953.
16 Gerber SH, Sudhof TC. Molecular
determinants of regulated exocytosis.
Diabetes 2002;51 Suppl 1:S3-S11.
17 Hayashi T, McMahon H, Yamasaki
S, et al. Synaptic vesicle membrane
fusion complex: action of clostridial
neurotoxins on assembly. EMBO J
1994;13: 5051-5061.
18 Jahn R, Sudhof TC. Membrane fusion
and exocytosis. Annu Rev
Biochem 1999;68:863-911.
19 Rizo J, Sudhof TC. Mechanics of
membrane fusion. Nat Struct Biol
1998; 5:839-842.
20 Sudhof TC. The synaptic vesicle
cycle: a cascade of protein-protein interactions.
Nature 1995;375:645-653.
21 Sudhof TC, De Camilli P, Niemann
H, Jahn R. Membrane fusion
machinery: insights from synaptic
proteins. Cell 1993;75:1-4.
22 Goda Y, Sudhof TC. Calcium regulation
of neurotransmitter release:
reliably unreliable? Curr Opin Cell
Biol 1997;9:513-518.
23 Brin MF. Botulinum toxin: chemistry,
pharmacology, toxicity, and immunology.
Muscle Nerve Suppl 1997;
6:S146-S168.
24 Maria G, Sganga G, Civello IM,
Brisinda G. Botulinum neurotoxin and
other treatments for fissure-in-ano
and pelvic floor disorders. Br J Surg
2002; 89:950-961.
25 Schiavo G, Stenbeck G, Rothman
JE, Sollner TH. Binding of the synaptic
vesicle v-SNARE, synaptotagmin,
to the plasma membrane t-SNARE,
SNAP-25, can explain docked vesicles
at neurotoxin-treated synapses. Proc
Natl Acad Sci USA 1997;94:997-
1001.
26 Schoch S, Deak F, Konigstorfer A,
et al. SNARE function analyzed in
synaptobrevin/VAMP knockout mice.
Science 2001;294:1117-1122.
27 Borodic GE, Acquadro M, Johnson
EA. Botulinum toxin therapy for
pain and inflammatory disorders:
mechanisms and therapeutic effects.
Expert Opin Investig Drugs 2001;10:
1531-1544.
28 Girlanda P, Vita G, Nicolosi C,
Milone S, Messina C. Botulinum toxin
therapy: distant effects on neuromuscular
transmission and autonomic
nervous system. J Neurol Neurosurg
Psychiatry 1992;55:844-845.
29 Tonkin AL, Frewin DB. Drugs,
chemicals, and toxins that alter autonomic
function. Autonomic Failure. A
textbook of clinical disorders of the
116 BRISINDA ET AL
autonomic nervous system; Oxford
University Press: New York, 1999;
Chapter 54, pp 527-533.
30 Mathias CJ. Bannister, R. Investigation
of autonomic disorders. Autonomic
Failure. A textbook of clinical
disorders of the autonomic nervous
system.; Oxford University Press:
New York, 1999; Chapter 20, pp 169-
195.
31 Leippold T, Reitz A, Schurch B.
Botulinum toxin as a new therapy option
for voiding disorders: current
state of the art. Eur Urol 2003;44:
165-174.
32 Dykstra DD, Sidi AA, Scott AB,
Pagel JM, Goldish GD. Effects of
botulinum A toxin on detrusor-sphincter
dyssynergia in spinal cord injury
patients. J Urol 1988;139:919-922.
33 Beleggia F, Beccia E, Imbriani E,
et al. The use of type A botulin toxin
in the treatment of detrusor-sphincter
dyssynergia. Arch Ital Urol Androl
1997;69 Suppl 1:61-63.
34 de Seze M, Petit H, Gallien P, et
al. Botulinum A toxin and detrusor
sphincter dyssynergia: a double-blind
lidocaine-controlled study in 13 patients
with spinal cord disease. Eur
Urol 2002;42:56-62.
35 Gallien P, Robineau S, Verin M,
Le Bot MP, Nicolas B, Brissot R.
Treatment of detrusor sphincter
dyssynergia by transperineal injection
of botulinum toxin. Arch Phys Med
Rehabil 1998;79: 715-717.
36 Parratte B, Bonniaud V, Tatu L, et
al. Detrusor-sphincter dyssynergia
and botulinum toxin. Ann Readapt
Med Phys 2003;46:319-325.
37 Petit H, Wiart L, Gaujard E, et al.
Botulinum A toxin treatment for detrusor-
sphincter dyssynergia in spinal
cord disease. Spinal Cord 1998;36:91-
94.
38 Schurch B, Stohrer M, Kramer G,
Schmid DM, Gaul G, Hauri D. Botulinum-
A toxin for treating detrusor hyperreflexia
in spinal cord injured patients:
a new alternative to anticholinergic
drugs? Preliminary results.
J Urol 2000;164:692-697.
39 Schurch B, Hodler J, Rodic B.
Botulinum A toxin as a treatment of
detrusor-sphincter dyssynergia in patients
with spinal cord injury: MRI
controlled transperineal injections. J
Neurol Neurosurg Psychiatry 1997;
63:474-476.
40 Dykstra DD, Sidi AA. Treatment
of detrusor-sphincter dyssynergia with
botulinum A toxin: a double-blind
study. Arch Phys Med Rehabil 1990;
71:24-26.
41 Schurch B. Botulinum A toxin in
spinal cord injury. Arch Phys Med
Rehabil 1998;79:1481.
42 Schurch B, Schmid DM, Stohrer
M. Treatment of neurogenic incontinence
with botulinum toxin A. N Engl
J Med 2000;342:665.
43 Reitz A, Stohrer M, Kramer G, et
al. European experience of 200 cases
treated with botulinum-A toxin injections
into the detrusor muscle for
neurogenic incontinence. Eur Urol
2003; Supplements 2[1]: 140.
44 Schulte-Baukloh H, Michael T,
Sturzebecher B, Knispel HH. Botulinum-
A toxin detrusor injection as a
novel approach in the treatment of
bladder spasticity in children with
neurogenic bladder. Eur Urol 2003;
44:139-143.
45 Schulte-Baukloh H, Knispel HH,
Michael T. Botulinum-A toxin in the
treatment of neurogenic bladder in
children. Pediatrics 2002;110:420-421.
46 Schulte-Baukloh H, Michael T,
Schobert J, Stolze T, Knispel HH. Efficacy
of botulinum-A toxin in children
with detrusor hyperreflexia due
to myelomeningocele: preliminary results.
Urology 2002;59:325-327.
47 Staehler M, Sauter T, Miller K.
Long term results proof botulinum
toxin A injection in the m. detrusor
vesicae to be an alternative to surgery
in childrens with myelomeningocele.
Eur Urol 2003; Supplements 2[1]: 140.
48 Radziszewski P, Borkowski A.
Botulinum toxin type A intravescical
injections for intractable bladder
overactivity. Eur Urol 2003; Supplements
2[1]: 134.
49 Phelan MW, Franks M., Somogyi
GT, et al. Botulinum toxin urethral
sphincter injection to restore bladder
emptying in men and women with
voiding dysfunction. J Urol 2001;165:
1107-1110.
50 Kuo HC. Botulinum A toxin urethral
injection for the treatment of
lower urinary tract dysfunction. J
Urol 2003; 170:1908-1912.
51 Maria G, Destito A, Lacquaniti S,
Bentivoglio AR, Brisinda G, Albanese
A. Relief by botulinum toxin of voiding
dysfunction due to prostatitis.
Lancet 1998;352:625.
52 Zermann D, Ishigooka M, Schubert
J, Schmidt RA. Perisphincteric
injection of botulinum toxin type A. A
treatment option for patients with
chronic prostatic pain? Eur Urol
2000;38:393-399.
53 Hollander JB, Diokno AC. Prostatism:
benign prostatic hyperplasia.
Urol Clin North Am 1996; 23: 75-86.
54 Barry MJ, Roehrborn CG. Benign
prostatic hyperplasia. BMJ 2001;323:
1042-1046.
55 Clifford GM, Farmer RD. Medical
therapy for benign prostatic hyperplasia:
a review of the literature. Eur
Urol 2000;38:2-19.
56 Oesterling JE. Benign prostatic
hyperplasia. Medical and minimally
invasive treatment options. N Engl J
Med 1995;332:99-109.
57 Djavan B, Madersbacher S, Klingler
HC, et al. Prostate cancer gene
therapy: outcome of basic research
and clinical trials. Tech Urol 1999;5:
12-20.
58 Roehrborn CG, Bartsch G, Kirby
R, et al. Guidelines for the diagnosis
and treatment of benign prostatic hyperplasia:
a comparative, international
overview. Urology 2001;58:
642-650.
59 Kaplan SA, Holtgrewe HL,
Bruskewitz R, et al. Comparison of
the efficacy and safety of finasteride
in older versus younger men with benign
prostatic hyperplasia. Urology
2001;57:1073-1077.
60 McConnell JD, Barry MJ, Bruskewitz
RC. Benign prostatic hyperplasia:
diagnosis and treatment. Agency
for Health Care Policy and Research.
Clin Pract Guidel Quick Ref Guide
Clin 1994;1-17.
61 McConnell JD, Bruskewitz R,
Walsh P, et al. The effect of finasteride
on the risk of acute urinary retention
and the need for surgical treatment
among men with benign prostatic hyperplasia.
Finasteride Long-Term Efficacy
and Safety Study Group. N Engl
J Med 1998;338:557-563.
62 Walsh PC. Treatment of benign
prostatic hyperplasia. N Engl J Med
1996;335:586-587.
63 de la Rosette JJ, Alivizatos G,
Madersbacher S, et al. EAU Guidelines
on benign prostatic hyperplasia
(BPH). Eur Urol 2001; 40: 256-263.
64 Lu-Yao GL, Barry MJ, Chang
CH, Wasson JH, Wennberg JE.
Transurethral resection of the prostate
among Medicare beneficiaries in the
United States: time trends and outcomes.
Prostate Patient Outcomes Research
Team (PORT). Urology
1994;44:692-698.
65 Boyle P, Robertson C, Manski R,
Padley RJ, Roehrborn CG. Metaanalysis
of randomized trials of terazosin
in the treatment of benign prostatic
hyperplasia. Urology 2001; 58:
717-722.
66 Lepor H, Williford WO, Barry
MJ, et al. The efficacy of terazosin, finasteride,
or both in benign prostatic
hyperplasia. Veterans Affairs Cooperative
Studies Benign Prostatic Hyperplasia
Study Group. N Engl J Med
1996;335: 533-539.
67 Narayan, P, Lepor H. Long-term,
open-label, phase III multicenter
study of tamsulosin in benign prostatic
hyperplasia. Urology 2001;57:466-
470.
68 Lepor H. Role of long-acting selective
alpha-1 blockers in the treatment
of benign prostatic hyperplasia.
Urol Clin North Am 1990;17:651-
659.
69 Doggweiler R, Zermann DH, Ishigooka
M, Schmidt RA. Botox-induced
prostatic involution. Prostate 1998;37:
44-50.
70 Barry MJ, Fowler FJ Jr, O’ Leary
MP, Bruskewitz RC, Holtgrewe HL,
Mebust WK. Correlation of the American
Urological Association symptom
index with self-administered versions
NEUROGASTROENTEROLOGIA N. 4 - 2004 117
of the Madsen-Iversen, Boyarsky and
Maine Medical Assessment Program
symptom indexes. Measurement Committee
of the American Urological
Association. J Urol 1992;148:1558-
1563.
71 Barry MJ, Fowler FJ Jr, O’Leary
MP, et al. The American Urological
Association symptom index for benign
prostatic hyperplasia. The Measurement
Committee of the American Urological
Association. J Urol 1992;148:
1549-1557.
72 Barry MJ, Girman CJ, O’Leary
MP, et al. Using repeated measures of
symptom score, uroflowmetry and
prostate specific antigen in the clinical
management of prostate disease.
Benign Prostatic Hyperplasia Treatment
Outcomes Study Group. J Urol
1995;153: 99-103.
73 Maria G, Brisinda G, Civello IM,
Bentivoglio AR, Sganga G, Albanese
A. Relief by botulinum toxin of voiding
dysfunction due to benign prostatic
hyperplasia: results of a randomized,
placebo-controlled study. Urology
2003; 62:259-264.
74 Doehring CB, Sanda MG, Partin
AW, et al. Histopathologic characterization
of hereditary benign prostatic
hyperplasia. Urology 1996;48:650-
653.
75 Farnsworth WE. Prostate stroma:
physiology. Prostate 1999;38:60-72.
76 McVary KT, McKenna, KE, Lee
C. Prostate innervation. Prostate Suppl
1998;8:2-13.
77 Gup DI, Shapiro E, Baumann M,
Lepor H. Autonomic receptors in human
prostate adenomas. J Urol 1990;
143:179-185.
78 Ruggieri MR, Colton MD,Wangm
P, et al. Human prostate muscarinic
receptor subtypes. J Pharmacol Exp
Ther 1995;274:976-982.
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